唐红教授：肝纤维化治疗研究进展——基于替诺福韦作用机制的研究 专家述评

TAF/TDF或可延缓肝纤维化进展~...



2020年1月，期刊Hepatology International（影响因子：5.490）发表了一篇标题为“TAF and TDF attenuate liver fibrosis through NS5ATP9，TGFβ1/Smad3 ，and NF‑κ/NLRP3 inflammasomesignaling pathways”的文章[1]。

该研究在肝纤维化小鼠模型中探索了富马酸丙酚替诺福韦（tenofoviralafenamide fumarate, TAF）/富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）对肝纤维化的作用和机制。

结果显示，TAF/TDF通过上调NS5ATP9表达，调控TGFβ1/Smad3和NF-κB/NLRP3炎性小体信号通路，从而阻止肝纤维化的进展并促进其逆转。本文将对该研究进行解读。

背景和目的

肝纤维化定义为肝星状细胞激活后细胞外基质的蓄积。全球肝纤维化发病率为4.5~9%[2]，肝移植是终末期肝病唯一的有效治疗手段，因此阻止肝纤维化进展或促使其逆转至关重要。本研究旨在探讨TAF/TDF对肝纤维化的作用和机制，以期为肝纤维化的治疗提供依据。

方法

本文首先研究了TAF/TDF对四氯化碳诱导的C57BL/6野生型或丙型肝炎病毒非结构蛋白5A反式激活蛋白9(Hepatitis C virus nonstructural protein 5A transactivated protein9, NS5ATP9)基因敲除小鼠肝纤维化及肝脏炎症的治疗作用。通过长期在小鼠腹膜内注射玉米油或四氯化碳建立肝纤维化动物模型，分别给予TAF 4.5 mg/（kg·天）或TDF50 mg/（kg·天）处理。其次，体外实验检测了TAF/TDF对肝星状细胞（LX-2细胞）分化、激活、增殖的影响。在TAF/TDF处理后的小鼠肝脏及LX-2细胞中检测NS5ATP9表达水平以及TGFβ1/Smad3、NF-κB/NLRP3炎性小体信号通路的活性。最后，体内、外实验中，分别基因敲除或基因沉默NS5ATP9后检测纤维化相关基因表达水平。

结果

动物实验显示，TAF/TDF显著抑制四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化及肝脏炎性反应，同时体外研究发现TAF/TDF可以调节肝星状细胞分化、激活、增殖：TAF/TDF显著下调细胞外基质沉积相关基因的表达水平，并改善Ishak评分系统评估的肝纤维化严重程度（图1）。