再探SSRI的量效关系——一项基于直接比较的meta分析 研究速递

 

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医脉通导读

本项meta分析基于不同剂量之间直接比较的随机对照研究证据探讨了SSRI整体及具体药物的量效关系,对17年前发表的同类研究进行了有益的拓展。

就SSRI整体而言,基于推荐剂量范围划分的低、中、高剂量的疗效似乎无显著差异,而特定药物的量效关系同样不显著,仅有的阳性结果包括帕罗西汀20mg/d疗效显著优于10mg/d,氟西汀60mg/d似乎劣于20mg/d。相比于低剂量,SSRI高及中剂量治疗时的副作用停药率均显著更高。

上述结果可被既往研究发现所解释。如SSRI加量前后,5-HT转运体阻断率均为80%左右,抗抑郁疗效也并无差异;抗抑郁药剂量由100mg/d加量至250mg/d丙米嗪当量,抗抑郁疗效的SMD仅增加了大约0.08。

研究者指出,一方面,SSRI的剂量不宜低于推荐剂量范围;另一方面,对于标准剂量SSRI治疗无反应的患者,加量似乎也不是一种有潜力的做法(血药浓度未达标等少数情况除外)。综合考虑之下,不推荐常规使用高剂量SSRI治疗抑郁障碍。

选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)在抗抑郁治疗中的地位无需多言。然而多年来,一个重要的临床问题始终悬而未决:SSRI究竟是否存在所谓的「量效关系」?

这个问题看似不难回答,但事实上,即便是meta分析这样的高级别循证学证据,针对这一课题的结果也不一致。例如,Jakubovski等开展的meta分析显示,高剂量SSRI的疗效显著优于低剂量;Furukawa等开展的另一项网络meta分析却得到了相反的结果,即高剂量SSRI并不优于低剂量。

然而,这两项meta分析均使用了间接比较的证据,如跨研究比较或使用安慰剂作为中介参照,可能存在问题。另一方面,最新的一项基于直接比较探讨SSRI量效关系的meta分析还要追溯到17年前(Baker CB, 2003)。

研究简介

在这一背景下,德国科隆大学Cora Braun等开展了一项meta分析,旨在基于不同剂量在同一项研究中直接比较的证据,探寻SSRI的量效关系。本项研究9月24日在线发表于Acta Psychiatr Scand.
简言之,本项meta分析所纳入的均为直接比较至少2种剂量SSRI治疗抑郁障碍、时长至少为3周的随机对照研究。研究者通过配对meta分析探讨了SSRI整体及具体SSRI的量效关系,并在敏感性分析中对研究发现进行了验证。研究者同时关注了SSRI剂量与副作用/全因停药率的相关性。

需要指出的是,研究者基于药厂产品手册将SSRI剂量分为低、中、高三档,其中所有推荐范围内的剂量(如氟西汀20/40/60mg)均被视为中剂量,高于及低于此范围则定义为高剂量及低剂量。然而,为了更好地指导临床,研究者也在剂量范围内部进行了比较。

研究结果

研究者从5,333篇题录中筛选出33篇文献(29项双盲研究)纳入定量分析,涉及氟西汀(7项)、西酞普兰(7项)、舍曲林(6项)、帕罗西汀(6项)、艾司西酞普兰(4项)、维拉唑酮(3项)及氟伏沙明(1项),共56组配对比较。这些研究共纳入了12,052名患者,SSRI组及安慰剂组分别为9,454人及2,598人,平均年龄41.8岁,女性58%。

SSRI整体

22项研究对低、中、高剂量SSRI的抗抑郁疗效进行了26组配对比较。结果显示:

▲ 中剂量 vs. 低剂量:前者略优于后者,虽有统计学意义,但幅度很小且研究异质性较高(SMD -0.15 [-0.28;-0.01],  I2: 63%);基于本项研究的定义,SMD达到0.2方可视为有临床意义。

▲ 高剂量 vs. 低剂量:前者在数值上优于后者,但无统计学意义(SMD -0.06 [-0.22; 0.09], I2: 0%)。

▲ 中剂量 vs. 高剂量:无显著差异(SMD -0.00 [-0.12; 0.12], I2: 37%)。

敏感性分析中,排除5项高度不一致的研究后,研究间异质性下降,但中剂量相比于低剂量的微小疗效差异也失去了统计学意义。

另一方面,相比于低剂量,中高剂量SSRI治疗的停药率却显著更高;尤其是副作用停药率,三组比较均有显著差异,如高剂量组的副作用停药率较中剂量组高65%。

具体剂量比较

此部分共纳入了27项研究,但得到的阳性结果很少。
图1 森林图:不同剂量SSRI的具体比较
(Braun C, et al. 2020)
其中,帕罗西汀20mg/d的疗效显著优于10mg/d(SMD -0.24 [-0.37; -0.12]),具有临床及统计学意义,且研究异质性很低。然而,有关该药量效关系的结果并不确切,如10mg/d似乎劣于更高剂量(如30mg/d或40mg/d),但30mg/d及40mg/d的表现也不及20mg/d。

氟西汀60mg/d与20mg/d比较时的SMD为0.20(0.01; 0.39),提示低剂量反而更有效,但这一结果存在不确定性。大部分研究比较了氟西汀40mg/d与20mg/d的疗效,结果显示40mg/d疗效可能更优,但无统计学及临床意义(SMD 0.06)。其他剂量间的比较未得到有意义的发现。

与SSRI整体类似,帕罗西汀10mg/d的副作用停药率显著低于20mg/d,氟西汀20mg/d的全因/副作用停药率显著低于60mg/d。研究中开展的网络meta分析也支持上述主要分析的结果。

讨论与结论

本项研究对17年前同一主题的meta分析进行了拓展,并得到了三个主要结论:

1. 所谓低、中、高剂量SSRI的疗效并无一致性的统计学及临床差异;

2. 56组具体比较几乎未得到支持量效关系的阳性结果,只有极少数例外,如帕罗西汀20mg/d的疗效显著优于10mg/d,氟西汀60mg/d的疗效似乎劣于20mg/d;

3. 相比于低剂量,SSRI高及中剂量治疗时的副作用停药率均显著更高。

研究者指出,临床不宜处方低于推荐范围的剂量,如低于10mg/d的艾司西酞普兰或低于20mg/d的氟西汀。某些临床情况下,出于患者年龄及耐受性的考虑,或许有理由使用偏低的剂量,但基于现有结果,使用推荐剂量范围的下限可能是更合理的做法。

另一方面,对于标准剂量SSRI治疗无反应的患者,加量似乎并不是一种有潜力的做法。一项SPECT研究中,Ruhé等纳入了一组对帕罗西汀20mg/d治疗无反应的患者,并将其分入维持原剂量组及加量组(平均剂量46.7mg/d)。结果发现,20mg/d治疗下的5-HT转运体阻断率约为80%,而加量后的5-HT转运体阻断率仍为80%,而两组的抗抑郁疗效也无差异。

另有研究显示,抗抑郁药剂量由100mg/d加量至250mg/d丙米嗪当量,抗抑郁疗效SMD仅增加了大约0.08;无论使用何种标准(如0.20),这一差异都很微不足道。事实上,这一幅度与本项研究中得到的若干效应量相仿。

然而,临床也须留意一种情况——患者虽然使用的是推荐剂量,但血药浓度由于种种原因(如快代谢)而未达到治疗浓度。此时,加量应视为一种合理的做法。

尽管某些特定剂量之间的比较仍缺乏足够证据,但现有结果普遍反映,SSRI或许没有那种具有明确临床意义的典型量效关系;或者更严谨地说,目前尚未发现支持量效关系的明确证据。同时考虑到高剂量SSRI治疗伴随的停药风险,至少在治疗抑郁障碍时,不推荐常规使用高剂量的SSRI。
一线抗抑郁药的最佳剂量——柳叶刀子刊重磅研究 | 研究速递

2019-06-10



文献索引:Braun C, Adams A, Rink L, Bschor T, Kuhr K, Baethge C. In search of a dose-response relationship in SSRIs - a systematic review, meta-analysis and network meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2020 Sep 24. doi: 10.1111/acps.13235. Epub ahead of print. PMID: 32970827.

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