干货丨SGLT-2抑制剂与射血分数降低心衰:研究证据与临床启示

 

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂对心脏和肾脏有保护作用。...



钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂对心脏和肾脏有保护作用。在研究四种不同品牌SGLT2抑制剂的五项研究中,SGLT2抑制剂降低了2型糖尿病患者心衰住院的风险、减轻了慢性肾脏疾病的进展。相比之下,其他类型的降糖药在治疗开始后的1-2年内,并未发现这些作用。

近期,European Heart Journal 杂志发表了一篇关于SGLT-2抑制剂的述评,探讨了SGLT-2抑制剂在射血分数降低的心衰患者中的研究证据与临床启示。
在2型糖尿病患者中,不论是否合心衰

SGLT2抑制剂减少心衰事件
系统综述糖尿病相关研究的结果发现,使用SGLT2抑制剂治疗可降低心衰患者住院风险约30%、降低严重不良肾脏事件(包括进展为终末期肾病)风险约40%-50%。但是SGLT2抑制剂对患者死亡率的影响,不同研究的结论不一致,从几乎没有降低到死亡风险降低40%不等。因此,荟萃分析SGLT2抑制剂对心血管死亡的影响时,发现死亡率降低的幅度不大(相对风险降低15%),且结果有明显的异质性。
表1 纳入射血分数降低的心衰患者、以及纳入2型糖尿病患者的4项临床研究中,SGLT-2抑制剂对心衰和肾脏终点的影响

4项研究均为SGLT2抑制剂和安慰剂比较,以两个治疗组终点事件数、风险比(95%置信区间)展示治疗效果。

DECLARE-TIMI58和EMPA-REG OUTCOMES两项RCT(表1)均发现,接受SGLT2抑制剂治疗的2型糖尿病患者,心衰住院风险显著降低,并且患肾脏疾病的风险降低。然而,在这一人群中,不同的SGLT2抑制剂降低心血管死亡风险不尽相同:恩格列净降低38%,达格列净仅降低了2%。但在有心梗病史的2型糖尿病患者中,恩格列净降低41%,达格列净降低8%。(表1)

在研究SGLT2抑制剂RCT中,多数2型糖尿病患者入组时不伴有心衰,即便患者合并心衰,这些研究也没有关注患者心衰的类型。由于研究者没有常规让患者接受心脏影像检查,在射血分数降低或保留的患者中,SGLT2抑制剂减少心衰事件的效果是否一致目前尚不清楚。但值得注意的是,DECLARE-TIMI58研究发现,相比射血分数保留的患者,射血分数降低的患者在心血管死亡或因心衰住院治疗方面获益更大(分别为HR 0.62,95%CI 0.45-0.86; HR 0.88,95 %CI 0.76-1.02,交互P = 0.046),这一获益在射血分数≤30%的患者尤其明显。

此外,这些研究SGLT2抑制剂的RCT,除了没有提供心衰类型的数据,也未提供详实的患者的优化治疗心衰药物信息,因此无法评估合并心衰的2型糖尿病患者,在接受优化心衰药物治疗基础上,应用SGLT2抑制剂是否能进一步降低心衰住院风险。

在其他2型糖尿病相关研究中,许多患者同时接受ACEI和β受体阻滞剂治疗,但多数患者未接受盐皮质激素受体拮抗剂或脑啡肽酶抑制剂治疗。有一项研究发现,联用螺内酯和依普利酮似乎会削减SGLT2抑制剂降低心衰事件的效果。此外,多数评价2型糖尿病治疗药物对心血管终点影响的研究,是在脑啡肽酶抑制剂问世之前完成的,因此尚不清楚SGLT2抑制剂和脑啡肽酶抑制剂之间的相互作用。因此,在诊断类型明确、接受了优化治疗(包含器械治疗)的心衰患者中,开展大规模的SGLT2抑制剂临床研究,验证SGLT2的疗效很有必要。
在射血分数降低心衰患者中,不论是否合并2型糖尿病

SGLT2抑制剂减少心衰事件
DAPA-HF和EMPEROR-Reduced是两项研究SGLT2抑制剂在射血分数降低心衰患者中疗效的RCT(表1)。均纳入NYHA分级II,III和IV级的心衰患者,常规接受肾素-血管紧张素系统抑制剂和β受体阻滞剂,以及盐皮质激素受体拮抗剂治疗(大多数患者)。2个研究中有一半的患者不伴随2型糖尿病。

研究结果显示,心血管死亡和心衰住院复合终点方面,DAPA-HF研究事件发生率15%/100人年,EMPEROR-Reduced研究为21%/100人年。在这两项研究中,SGLT2抑制剂降低了心血管死亡或心衰住院的复合终点风险25%,主要由首次心衰住院风险降低驱动(风险降低30%)。不论心衰患者是否合并糖尿病,是否接受了盐皮质激素受体拮抗剂或脑啡肽酶抑制剂,获益程度相似。此外,研究还发现患者生活质量显着改善,患者对药物耐受性较好。即使随访的中位时间较短(16至18个月),仍可看到这些明显获益。

两项研究还表明,SGLT2抑制剂能显著降低临床重要肾脏事件(透析、肾移植或肾功能显著持续下降)复合终点风险(DAPA-HF降低29%,EMPEROR-Reduced降低50%)(表1)。EMPEROR-Reduced研究中,肾脏事件方面的获益达到了统计显著性,但在DAPA-HF研究中无差别。与之相反的是,DAPA-HF心血管死亡的风险降低了18%(差异有统计学意义),而EMPEROR-Reduced降低了8%(差异没有统计学意义)。在非主要终点获益方面,这两项SGLT2抑制剂研究结论不一致,必须指出的是,这并不能说明SGLT2抑制剂无效,因为研究随访时间较短、主要终点并不是心血管死亡或肾脏事件,因此没有足够的检验效能来评价SGLT2在两个终点上的效果。

只看DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究(射血分数降低心衰,不论是否合并2型糖尿病),达格列净减少死亡率效果似乎比恩格列净更好;只看DECLARE-TIMI58和EMPA-REG OUTCOMES研究(2型糖尿病,不论是否合并心衰),恩格列净减少死亡率效果似乎比达格列更好。4项研究一起考虑时,SGLT2抑制剂的获益在2型糖尿病患者中存在异质性,但在射血分数降低心衰患者中,不存在异质性。荟萃分析中,2型糖尿病患者SGLT2抑制剂治疗全因死亡风险降低15%,射血分数降低心衰患者SGLT2抑制剂治疗全因死亡风险降低13%。
结论
两项大规模的随机对照试验的证据(结合2型糖尿病研究结果)表明,SGLT2抑制剂(达格列净和恩格列净)可减缓心衰进程(包括减少主要不良心血管事件)和降低肾脏损害。无论是否合并糖尿病、或使用盐皮质激素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂,均可获益。

这些获益可以通过每天单次服药(无需调整剂量)实现,并且不会伴随低血压、心动过缓、高钾血症或氮质血症等副作用(这些副作用在目前推荐的心衰药物治疗中常见)。因此推荐SGLT2抑制剂常规用于射血分数降低心衰患者。

参考文献

[1]Javed Butler, Faiez Zannad, Gerasimos Filippatos, Stefan D Anker, Milton Packer. Eur Heart J. 2020 Sep 15;ehaa731. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa731. Online ahead of print.


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