新冠之外,2020年值得关注的在研疫苗

 

新冠疫苗之外,世界也很精彩...





2020年,新冠疫情的全球大流行,将新冠疫苗研发竞赛推到了风口浪尖。目前全球范围内,新冠病毒候选疫苗正在以前所未有的高速进行中,但生物制药公司并没有停滞其他有前景的疫苗项目。

本文介绍了几款最值得关注的晚期疫苗研发项目,包括针对尚未有疫苗的呼吸道合胞病毒(RSV)和艰难梭菌,以及现有疫苗的迭代产品,如组合脑膜炎疫苗和覆盖更广泛血清型的肺炎球菌疫苗。2020年重大疫苗项目还包括HIV疫苗,虽然几十年来HIV疫苗的研发屡受挫折。虽然多数重大疫苗都由大型跨国药企研发,也有规模较小的公司的研发项目,如Novavax的流感疫苗。

 辉瑞的20价肺炎球菌疫苗 
多年来,辉瑞的13价肺炎球菌疫苗Prevnar 13雄踞全球疫苗销售额榜首。2019年,Prevnar 13的全球销售额为58.5亿美元,是世界上最畅销的疫苗。然而,辉瑞并不满足于此,正在开发Prevnar13的升级版本,20价肺炎球菌结合疫苗Prevnar 20(PF-06482077),可用于预防包括Prevnar 13在内的13种血清型,以及额外7种血清型肺炎球菌感染。

辉瑞将在今年向美国FDA提交生物制品注册申请(BLA),有望在2021年中期获得批准。虽然Prevnar 13在美国的专利要到2026年才到期,但其竞争对手默克(Merck & Co)的15价肺炎球菌疫苗V114预计在2021年在美国获批上市。预计Prevnar 20在上市后将会逐渐替代Prevnar 13,以更广泛的预防能力与默克的15价疫苗角逐数十亿美元的市场。此外,默克已经在售一种23价多糖疫苗Pneumovax,免疫原性相对于结合疫苗,如Prevnar 20、Prevnar 13和V114较弱。然而多糖疫苗的保护时间较短,对免疫系统较弱的婴儿和老年人效果有效,商业潜力有限。

图表1. 多糖疫苗与结合疫苗的简单比较


来源:Ashraf ElAdawy、中康产业资本研究中心

今年3月,辉瑞公布了III期顶线结果,显示疫苗在60岁以上的成年人中,20个血清型中的19个达到了免疫原性目标,包括了Prevnar 13覆盖的所有血清型。在18岁至59岁的成人中,疫苗在所有的20种血清型中都达到了目标。III期临床试验的完整数据预计在10月读出。

除了Prevnar 20,辉瑞还有其他三项后期疫苗项目有望在2028年前实现营收显著增长。这三个项目分别是5价脑膜炎球菌结合疫苗、艰难梭菌疫苗和针对呼吸道合胞病毒(RSV)的妊娠期疫苗。辉瑞高管预计这三个项目在未来能够达到Prevnar系列的销售额。
 Novavax的RSV疫苗 
除了近期针对新冠病毒的蛋白疫苗NVX‑CoV2373,Novavax已在RSV和流感疫苗上耕耘多年。对于RSV疫苗ResVax,一种呼吸道合胞病毒前融合蛋白F纳米粒疫苗,Novavax的研发之路并非一帆风顺。2016年,在老年人中进行的III期试验(NCT02608502)失败后,公司股价暴跌。随后,公司重新组织了一项研究(NCT02624947),以测试疫苗是否可以通过妊娠期免疫保护婴儿,但该试验未能达到其声明的主要目标。监管机构建议Novavax进行另一项III期试验。近期,公司声称与多个潜在商业伙伴就ResVax推向全球市场的机会进行讨论。

图表2. RSV融合蛋白(F蛋白)在感染过程中的演化


来源:Novavax公告、中康产业资本研究中心

RSV通常会引起与感冒类似的轻微症状,但在婴儿和老年人中可能会很严重。美国疾控和预防中心(CDC)估计,美国每年约有57000名婴儿和177000名成人因RSV住院,约有14000人因RSV死亡。目前市场尚无RSV疫苗,这使其对于疫苗开发者具有极高的研发优先级。除了ResVax,辉瑞有一个处于临床III期的候选RSV疫苗,而GSK、强生和BavarianNordic则各有一个临床II期的候选疫苗。在疫苗之外,赛诺菲和阿斯利康合作开发处于临床III期的单抗nirsevimab,旨在预防RSV引起的下呼吸道感染。该药物已被美国FDA授予突破性疗法资格认定。

数据库GlobalData分析认为RSV疫苗在2028年的销售额将达到50亿美元,并且疫苗和抗病毒药物将在市场上共存。鉴于市场潜力,即使最近的III期试验结果不理想,Novavax也没有放弃。III期试验显示,ResVax对RSV和下呼吸道感染住院的有效性为44%,对严重低氧血症的有效性为48%,后续的试验如观察到更好的数据则仍有一线生机。
 GSK的5价脑膜炎疫苗 
在下一代脑膜炎疫苗的竞争中,GSK和辉瑞可以说是齐头并进。两家公司都在近期开始了III期试验。GSK的5合1组合疫苗GSK3536819A建立在脑膜炎疫苗Bexsero和Menveo的经验上,这两款疫苗是在2015年的大规模资产置换中从诺华获得。2019年,GSK的脑膜炎疫苗的销售额约10亿英镑,超过了辉瑞在该领域的3.65亿美元。

GSK在8月启动了5价脑膜炎疫苗的一项III期试验(NCT04502693),与预防B型脑膜炎的Bexsero和预防A、C、Y及W135型脑膜炎的Menveo进行比较。研究人员计划在美国、加拿大、欧洲、土耳其和澳大利亚招募3650名10到25岁之间的参与者,计划于2022年9月结束试验。辉瑞的MenABCWY候选疫苗则预计于2022年4月完成。

侵入性脑膜炎球菌病是一种罕见但有时致命的感染,可在24小时内致死。GSK的候选疫苗预防的5种疾病亚型,ABCWY几乎占了全部病例,而且目前市场上尚无5合1组合疫苗。市场现有的脑膜炎疫苗推荐采用四针注射方案,但只有很小比例的人接受全部四针。如果5价脑膜炎疫苗获批上市,那么可以减少注射次数,从而改善完成率

图表3. 脑膜炎疫苗的推荐4针免疫计划


来源:meningitisbactionproject.org、中康产业资本研究中心
 强生的HIV疫苗 
HIV疫苗研究领域多年来屡受挫折,包括今年2月由GSK和赛诺菲合作的一种疫苗的III期试验失败。然而,强生(Johnson & Johnson)正在推进候选疫苗Ad26.Mos4.HIV,这是一款“马赛克”疫苗,旨在预防全球范围内任何地区的任何毒株。“马赛克”疫苗是以分析大量病毒基因序列及人体免疫反应为基础,利用人工设计优化基因序列,采用分子克隆技术在腺病毒载体上插入多个主要流行HIV的关键结构蛋白基因和膜蛋白基因,可诱导机体产生更广泛的免疫保护反应,从而覆盖常见的HIV亚型。

2017年,在得到关于免疫反应和安全性的积极早期数据后,强生与合作方启动了一项IIb期研究Imbokodo(NCT03060629)。该研究在5个非洲南部国家招募了2600名18到35岁之间性活跃的女性,预计将在2022年得到结果。研究人员的目的是确定疫苗和含磷酸铝佐剂的Clade C gp140蛋白能否相比安慰剂减少感染。

2019年夏季,强生公布了积极的I/IIa期结果,显示在疫苗方案中添加Clade C gp140蛋白改进了对全球范围内HIV病毒株的免疫应答宽度。在这些结果的支持下,该疫苗方案的首个III期研究Mosaico(NCT03964415)于2019年10月启动,计划在北美、南美和欧洲的8个国家招收3800人。研究人员将在男男性行为者和变性人身上测试疫苗,预计试验将于2023年结束。

图表4. 强生HIV疫苗III期试验设计


来源:Janssen公告、中康产业资本研究中心

截止目前,“马赛克”HIV疫苗的数据使强生备受鼓舞,但在此领域,有理由保持谨慎的乐观。HIV遗传物质的高度复杂性和变异性对于广谱疫苗构成了相当大的科学挑战。GSK和赛诺菲合作的HIV疫苗在南非的一项历时数年、涉及约5400名参与者的III期试验失败,但此前在泰国进行的另一项试验产生了31%的疗效。
 武田的4价登革热疫苗 
2015年12月,赛诺菲的登革热疫苗Dengvaxia在巴西、菲律宾等流行区域批准上市,成为全球首款获批的登革热疫苗。赛诺菲希望这款耗费20年和15亿欧元开发的疫苗能够实现“重磅炸弹”销售额,然而希望因安全方面的争议而破灭。2019年5月,该疫苗被美国FDA批准上市,用于在9到16岁人群中预防由所有血清型(1、2、3和4型)登革热病毒(Dengue virus)造成的登革热,但只能用于曾经感染过登革热病毒的人。武田(Takeda)希望其处于研发后期的4价登革热疫苗TAK-003能有不同的结果。

在一项关键研究的第1部分(图表5种Part 1),武田的候选疫苗TAK-003在接受两种剂量的人群中有效率为80%。研究人员追踪了疫苗组中61例登革热病例,与安慰剂组中149例比较。此外,疫苗在预防需要住院治疗的登革热方面的有效性为95.4%。在这项名为TIDES(NCT02747927)的III期试验中,研究人员在拉美和亚洲登革热流行国家招募了20100名4到16岁的参与者。除此研究外,该疫苗还在另外4项III期试验中进行测试。武田计划在今年公布对TIDES试验长达24个月的分析的细节,预计2021年提交上市申请。

图表5. 武田登革热疫苗的TIDES研究设计


来源:Takeda公告、中康产业资本研究中心

登革热是一种蚊媒疾病,威胁全球近30亿人。据世卫组织估计,每年有超过1亿人感染登革热。登革热往往由于轻度非特异性至危及生命并发症的大范围临床症状而误诊,同时监控系统的局限性也是导致登革热病例报道不足的原因。目前,对登革热/重症登革热没有特异治疗方法,而登革热疫苗因抗体依赖感染增强(ADE)问题而导致研发困难

ADE指的是当机体遭遇病原体感染时,原有的中和抗体不仅不能防止病毒侵入人体细胞,反而可以与Fc受体或者补体相互作用侵入单核巨噬细胞、粒细胞等,增强病毒在体内的复制,引起严重的机体病理反应。ADE表现为在低浓度免疫血清中病毒的复制不会被抑制反而会被促进。
 结 语 
除以上介绍的几款疫苗之外,全球生物制药行业在疫苗领域的创新还有很多。默克、Fortress Biotech、Hookipa和Moderna各自的巨细胞病毒(CMV)疫苗正处于II期临床阶段。除了Novavax处于III期临床的RSV疫苗,GSK、强生和BarvarianNordic都正在推进其处于中期阶段的候选疫苗。首创疫苗和新一代疫苗的研发活动如火如荼,疫情提升了公众对疫苗的认识,全球疫苗市场必将迎来璀璨的未来。




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