《自然》：让中和抗体具备疫苗特性？Vir合作揭示“加强版”中和抗体机理

增强对病原体的长期免疫力...



▎药明康德内容团队编辑

在对抗新冠病毒感染的研发方面，疫苗和中和抗体的开发是两个重要的方向。如今多款候选新冠疫苗已经进入3期临床试验，针对新冠病毒的中和抗体的3期临床试验也已经展开。通常，我们认为疫苗和中和抗体在保护人们不受新冠病毒感染方面起到不同的作用。疫苗通过激发人体的适应性免疫反应，让人体产生针对新冠病毒的抗体和免疫细胞反应，我们也称之为“主动免疫”。而中和抗体则能够通过与病毒结合，起到阻止它们进入和感染细胞的作用，我们也称之为“被动免疫”。主动免疫产生过程较慢，但是可能更为长久，被动免疫见效更快，但是可能持续时间较短。

然而近日，Vir Biotechnology公司和洛克菲勒大学的研究人员通过对抗体Fc端的改造，不但让它们能够提供“被动免疫力”，还赋予了它们促进树突状细胞（dendritic cells）成熟和激活CD8阳性T细胞的能力。这让这些抗体有了与疫苗类似的增强主动免疫反应的潜力，从而可能进一步延长对病原体的保护能力。这项研究近日在《自然》以加速预览的形式发表。

中和抗体的多种功能

提到中和抗体，我们最熟悉的可能是它的中和功能。中和抗体通过与病毒表面的特异性抗原相结合，防止它们与细胞上表达的受体相结合并且进入细胞。这一功能可以防止病毒感染尚未受到感染的细胞。以针对新冠病毒的中和抗体为例，多款抗体都靶向新冠病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）。这是刺突蛋白与细胞上的ACE2受体结合的关键蛋白域，通过阻断它们之间的相互作用，可以防止新冠病毒感染人体细胞。

然而，对于已经受到病毒感染的细胞来说，病毒已经进入细胞内并且开始复制。对这些已经被病毒感染的细胞，有些中和抗体能够通过它的Fc端募集和激活巨噬细胞和天然杀伤细胞（NK cell）。这些先天免疫细胞能够杀死受到病毒感染的细胞，从而消灭体内潜在的病毒来源。例如，Vir Biotechnology公司和葛兰素史克（GSK）联合开发的中和抗体VIR-7831就通过对抗体Fc端的优化增强了它激活巨噬细胞和NK细胞的能力。这款中和抗体目前也已经进入3期临床试验。

中和抗体的Fc端能够激活巨噬细胞和NK细胞的原因是它们可以与表达在这些细胞表面的Fc受体相结合。人体的不同细胞表面也表达着多种不同的Fc受体（FcγR），它们可以产生激活性或者抑制性功能，在发布在《自然》的这项研究中，研究人员尝试了对抗体Fc端的进一步优化。

赋予中和抗体激活T细胞的能力

人体细胞表面表达的Fc受体有很多种类，包括FcγRI，FcγRIIa，FcγRIIb等等。通过对抗流感病毒的中和抗体Fc端进行工程化设计，研究人员设计出拥有不同类型Fc端的流感病毒中和抗体。它们对不同类型Fc受体的结合能力也不一样。

在动物实验中，研究人员先给小鼠注射拥有不同Fc端的中和抗体，然后让小鼠感染能够致死剂量的感冒病毒，检验哪种种抗体能够保护小鼠不受感冒病毒的伤害。实验结果表明，一种携带名为GAALIE的Fc变体的抗体（下称GAALIE抗体）对小鼠的保护作用最佳，这款抗体增强了抗体Fc端与FcγRI，FcγRIIa和FcγRIIIa/b的结合能力。那么这款中和抗体是通过什么方法产生保护作用的呢？

对小鼠免疫细胞反应的分析显示，GAALIE抗体能够促进树突状细胞的成熟和CD8阳性以及CD4阳性T细胞的激活。树突状细胞的作用是将病毒抗原呈现在细胞表面，在激活CD8阳性T细胞方面具有关键性的作用。而这些细胞表面上表达着FcγRIIa受体。

GAALIE抗体在预防和治疗模型中表现出更好的防护能力

根据实验结果，研究人员推测GAALIE抗体能够通过与树突状细胞表面的FcγRIIa受体结合，促进树突状细胞的成熟，从而更好地激活CD8阳性T细胞反应。但是同时，以往研究显示，抗体Fc端通过与细胞表面的受体相结合，可能引发抗体依赖性增强疾病（ADE）。那么GAALIE抗体会不会也产生ADE作用？

为了回答这个问题，研究人员在流感预防模型和流感治疗模型中检测了GAALIE抗体和野生型抗体的保护效果。实验结果显示，GAALIE抗体不但没有增强疾病严重程度，而且与野生型相比，在加快动物体重恢复和提高动物生存率方面都表现出更好的效果。

研究人员指出，这项研究意味着，通过对中和抗体的Fc端进行改造，能够赋予它们增强适应性免疫反应的能力，而适应性免疫反应在维持对病原体的长期免疫力方面至关重要。文章的共同作者之一，Vir Biotechnology公司的首席科学官Herbert “Skip” Virgin博士说：“我们期待探索GAALIE类型抗体与疫苗类似的潜力。”

目前，Vir公司的研发管线中已经有两款中和抗体使用这一技术，其中名为VIR-7832的中和抗体是一款针对新冠病毒的中和抗体。对它的工程化改造不但延长了它的半衰期，而且提高了它在肺部的生物利用度，对Fc端的改造让它不但可能成为治疗COVID-19的疗法，还可能成为预防性T细胞疫苗。这款中和抗体预计在今年晚些时候将进入2期临床试验。

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参考资料：

[1] New test detects coronavirus in just 5 minutes. Retrieved October 12, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/10/new-test-detects-coronavirus-just-5-minutes

[2] Fozouni et al., Direct detection of SARS-CoV-2 using CRISPR-Cas13a and a mobile phone. medRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.28.20201947

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