王晓嫁教授：肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的规范化管理

2020年10月10日~18日，第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会...

2020年10月10日~18日，第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会以直播形式召开，主题是“支持与姑息使癌症治疗更有效”。会议期间，中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授解读了肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南。



中性粒细胞减少症是放化疗引起的最常见的血液学毒性：25%~40%化疗初治患者会出现中性粒细胞减少；超过60%患者化疗延迟和减量首要原因是中性粒细胞减少；剂量改变患者中有超过60%再次出现中性粒细胞减少。中性粒细胞减少症的减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关。不同瘤种中性粒细胞减少伴发热（FN）致死率不同，实体瘤约为8%。

-大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6-8天。

-FN并发症严重，20%~30%患者需入院进行治疗。

-FN患者中，出现明显感染或隐性感染者超过60%，发生菌血症的患者超过20%。

一项回顾性研究纳入了610例早期乳腺癌患者，使用的化疗方案为耐受良好、骨髓抑制较少的AC方案（多柔比星+环磷酰胺），结果显示，与无FN患者相比，发生FN的患者中位OS减少了22.4个月（P＜0.001）。

因此，为提高医护人员对化疗相关中性粒细胞减少症的认识，建立我国化疗相关中性粒细胞减少症的风险评估，优化我国化疗相关中性粒细胞减少症的管理流程，规范我国化疗相关中性粒细胞减少症的预防与治疗，由CSCO牵头制定了《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》并于2017年发表在《中华肿瘤杂志》。中性粒细胞减少症的定义：外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）低于2*109/L。

根据中性粒细胞减少的程度可分为：轻度：ANC≥1*109/L、中度：ANC（0.5-1.0）*109/L、重度：ANC＜0.5*109/L。

中性粒细胞减少伴发热的定义为：口腔温度＞38.3%（腋温＞38.1%）或2次测量口腔温度＞38.0%（腋温＞37.8%），且ANC＜0.5*109/L，或预计24小时后会降至＜0.5*109/L。中性粒细胞的最低值取决于使用药物的类型和剂量，当大剂量或高密度化疗时，如果得不到多能干细胞的快速补充，则中性粒细胞绝对值会出现长时间的低谷。发生FN后感染率高，死亡风险增大，抗生素治疗的同时也增加了耐药，因此预防FN发生尤为重要。

由于瘤种与化疗方案的不同，以及患者自身条件的差异，建议对接受化疗的患者进行分层管理，以实现个体化预防与治疗中性粒细胞减少伴发热的目的。发生中性粒细胞减少伴发热的风险与化疗方案显著相关，包括化疗药物的选择、联合或序贯、剂量强度与剂量密度等。回顾性分析表明，接受辅助化疗的早期乳腺癌患者中，化疗方案是化疗所致FN最重要的预测因子。因此，分层管理首先要对化疗方案进行危险度分级。

• 高：高风险方案定义为对于化疗初治患者的FN发生率高于20%的化疗方案；
• 中：FN发生率介于10%~20%的化疗方案；
• 低：低风险方案为FN发生率低于10%的化疗方案。

年龄：＞65岁是发生FN最重要的自身高危因素。

体能状况：老年患者的生理年龄或虚弱性比其实际年龄对于FN风险的预测更为准确

合并症：肾病、心脏病、高血压、慢阻肺、肺炎、真菌感染、脓毒血症等合并症已证明具有增加严重中性粒细胞减少症的风险。

发生过FN：尤其是经历过一次严重且持续时间较长的中性粒细胞减少后，患者发生后续风险的概率非常高。

疾病特异性风险因素：由于瘤种本身的特性及化疗方案的不同，不同瘤种发生FN的风险也有所区别。

恶性血液学疾病、晚期疾病和不可控的癌症是发生严重中性粒细胞减少症的显著预测因子。

粒细胞刺激因子（G-CSF）及作用机制

重组人粒细胞刺激因子是一种糖蛋白，含有174个氨基酸，分子量约为20000。主要作用为：动员骨髓中性粒细胞移行至外周血中、促进骨髓中性粒细胞前体分化和增殖、增强中性粒细胞的功能。

G-CSF作用后的表现——ANC曲线呈双峰形

使用G-CSF后，中性粒细胞绝对值曲线呈双峰形。第一峰是G-CSF促进骨髓已成熟粒细胞向外周血释放的结果，第二峰是G-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放所致。

聚乙二醇化rhG-CSF（PEG-rhG-CSF）的药理特征及优势

特征：药物生物稳定性更强，不易被水解；免疫原性与抗原性降低，不易产生中和抗体

优势：机体自我调节清除机制，更加智能高效；一个化疗周期一次用药即可；更有效预防FN，减少3、4级粒细胞减少的持续时间；用药方便，患者依从性更好。

PEG-rhG-CSF最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kg

PEG-rhG-CSF一定范围内是浓度依赖性药物，当血药浓度大于EC90时，即单次给药6mg以上时，疗效随剂量的增加变化不大。PEG-rhG-CSF最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kg。NCCN指南推荐单次给药6mg。

PEG-rhG-CSF最佳给药时间为化疗后1-2天

化疗后1-2天，有足够数量级的GCSFR细胞，预防性应用G-CSF效果好。NCCN指南首选化疗后24h给予PEG-rhG-CSF。既往研究显示，PEG-rhG-CSF血药浓度更稳定，疗效与rhG-CSF相当。

预防性用药

接受双周化疗方案的结直肠癌患者预防性使用PEG-rhG-CSF的随机对照研究显示，预防性使用PEG-rhG-CSF可明显降低3/4级中性粒细胞减少，从43%降至13%。一项研究纳入1072例患者，应用PEG-thG-CSF后，平均每周期FN发生率为5%，一级预防后FN发生率为3%，二级预防后FN发生率为13%。提示PEG-rhG-CSF一级预防优于二级预防。

• 发热性中性粒细胞减少症的危险性高且增加死亡风险，预防是关键。

• 建议对接受放化疗的患者进行基于FN发生风险的分层管理，规范化诊治。

• PEG-G-CSF具有机体自我调节清除机制，半衰期长，血药浓度更加稳定，一个化疗周期仅需使用一次，最佳给药时间为化疗后24h，最佳给药剂量为单次6mg或100ug/kg。

• 预防性使用G-CSF可显著降低患者严重中性粒细胞减少症和FN发生率，并且一级预防优于二级预防，可保障治疗疗效，更具有药物经济学优势，最终患者可获得更多生存获益。

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