肿瘤微环境的事——没那么简单

本文主要讲诉肿瘤微环境的概念、特征、构成成分及各自功能，还有肿瘤微环境与肿瘤转移和药物耐受的关系。...

作者：华仔

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。什么是肿瘤微环境（TME）？

肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。TME有什么特征？

肿瘤微环境的特征, 主要有三大类: 缺氧、慢性炎症及免疫抑制。三者相辅相成, 形成一个复杂的机制网络, 对肿瘤的发展产生重要作用。

a.缺氧：缺氧是所有实体瘤的共性, 通常以肿瘤的中心向外, 缺氧的程度逐渐减弱。研究表明,瘤内缺氧主要通过缺氧诱导因子(HIF) 信号通路来产生后续的生物学反应。HIF参与多条免疫抑制的信号通路。如缺氧诱导HIF-1α高表达, 并与程序性凋亡配体-1 (PD-L1) 启动子的anHRE结合, 上调骨髓来源免疫抑制细胞( MDSC) 表面PD-L1的表达。除了诱发免疫抑制, 缺氧还可激活HIF-1α/ CXCL12/CXCR4通路，增强CXCR4+ 细胞对CXCL12的趋向运动, 激活下游多种促癌生物效应。

b.慢性炎症：通过促进癌细胞增殖、基质降解和重塑、血管生成及免疫抑制, 促使肿瘤的发生、侵袭和转移。研究表明,在微环境中, 肿瘤相关巨噬细胞(TAM) 的比例超过50%与预后不良相关。微环境局部信号分子如IL-4、IL-6、IL-10、前列腺素E2 (PGE2)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) 以及TGF-β, 可替代激活M2 (IL-10HIL-12L ) 型巨噬细胞, 主要参与慢性炎症及Th2细胞的形成, 促进肿瘤的发生发展。

c.免疫抑制：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)、PD-1/PD-L1、免疫抑制细胞Treg、MDSC和瘤内血管及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO) 的异常等, 使得微环境成为机体抗肿瘤免疫反应及免疫干预的“黑洞区”, 难以有效杀伤肿瘤细胞。TME“家族”有哪些成员？它们又有哪些功能？

1）肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：与正常成纤维细胞相比，CAFs 是体积较大的纺锤形间充质细胞。CAFs 活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控，另一方面，CAFs 自身可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）、基质细胞衍生因子 1（SDF1），MMPs和胰岛素样生长因子 1 （IGF1）等，进一步促进肿瘤生长、血管生成和转移。此外，CAF 激活后可以分泌趋化因子，诱导细胞外基质各细胞类型的募集，构成细胞外基质成分，促进肿瘤血管生成。

2）肿瘤相关免疫细胞：包括巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞（NKCells）和肿瘤相关中性粒细胞 （TANCells）等，参与肿瘤免疫反应，影响肿瘤微环境，调控肿瘤生长、转移。

 

3）肿瘤相关脂肪细胞：通过分泌脂质、脂肪因子和细胞因子等共同参与构成肿瘤微环境， 如肝细胞生长因子和脂联素，促进肿瘤细胞的粘附、迁移和侵袭，调控炎性反应，影响肿瘤恶性进展和增殖。

4）肿瘤血管内皮细胞：肿瘤血管内皮细胞受到肿瘤细胞分泌的多种细胞因子及信号通路的调控。它不仅为肿瘤提供生长所需的氧气和营养，也为肿瘤转移提供了途径。

5）肿 瘤 细 胞 外 基 质 （ECM）：在肿瘤微环境中，为肿瘤细胞提供生化成分和基本结构支持的非细胞成分。ECM 由胶原蛋白、蛋白多糖、层黏连蛋白和网络连接蛋白等组成。ECM 不仅用作细胞间填充物，还是负责细胞间通讯、参与细胞增殖和粘附的活性物质。TME与肿瘤转移为何藕断丝连？

肿瘤转移是一个低效能的过程。一般来说，只有一小部分肿瘤细胞能够成功扩散、迁移，并且在远端种植。肿瘤转移依赖于转移微环境——一种特殊的微环境，能够促进转移事件的发生及远端转移灶微环境的形成。

转移微环境模型提出了两种造成转移的重要机制：

a. 通过转移前微环境或诱导的转移微环境。转移前微环境假说认为肿瘤转移的发生并不是随机的，不同来源的肿瘤有其好发的转移器官，因此在肿瘤尚未发生转移前，原发肿瘤分泌的某些物质会诱导远端待转移器官中微环境发生改变，形成一个适宜转移的肿瘤细胞生长的转移前微环境，诱导肿瘤细胞在此处散播种植；

b. 当微环境的细胞外基质和允许转移细胞定植的组分细胞的性质发生变化时，就会产生一个诱导的微环境。TME与药物耐受有哪些“绯闻”？

1）肿瘤起始细胞（CSC）处于静止期，因而肿瘤细胞天生对化疗、放疗不敏感；

2）肿瘤基质细胞组分多样性导致了其对化疗不敏感，有研究表明肿瘤基质细胞占比和肿瘤增殖、侵袭呈正相关，因此TME具有使肿瘤细胞抵抗化疗和放疗的能力；

3）TME能够形成生理屏障从而阻止化疗药渗透进入肿瘤组织，促进肿瘤增殖和对治疗的反应。展望

TME在局部耐药、免疫逃逸和远处转移等多个肿瘤发生发展的步骤中起关键作用，而肿瘤发生转移也依赖与TME中的各种细胞及因子的相互作用，因此基于TME的特殊作用，针对不同个体TME的不同，选择个体化综合治疗是至关重要的。

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