合理用药 中药注射剂的有效性、安全性及风险控制

引用本文刘素彦，易艳，于辉，冯旌， 梁爱华*.中药注射剂的有效性、安全性及风险控制[J].中国食品药品监管....

刘素彦，易艳，于辉，冯旌， 梁爱华*.中药注射剂的有效性、安全性及风险控制[J].中国食品药品监管.2020.09（200）：16-29.

摘  要

近年来，学术界和社会上对中药注射剂的有效性和安全性存在一定争议。自1985 年我国实施《新药审批办法》以来，相继出台了《中药注射剂研究的技术要求》《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》《中药注射剂色谱指纹图谱实验研究技术指南（试行）》《中药、天然药物注射剂基本技术要求》《中药注射剂临床使用基本原则》等一系列旨在规范和指导中药注射剂安全性评价以及临床用药的指导原则和技术规范，为提高中药注射剂质量、降低用药风险提供了保障。2020 年，喜炎平注射液、热毒宁注射液等8 种中药注射剂被纳入国家卫生健康委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，为我国抗击新冠肺炎疫情做出了贡献。本文对中药注射剂的临床疗效、安全性以及风险防控思路等进行了概括和总结，旨在为读者提供客观信息，为中药注射剂的临床合理应用和生产风险防控提供参考。

关键词

中药注射剂；有效性；安全性；不良反应；风险防控措施

基金项目

国家重大科技专项（2015ZX09501004）；中国中医科学院自选课题 ( ZZ-13-035-10，ZZ10025，ZZ13-YQ-055）；中国中医科学院中药研究所项目（ZXKT19014，ZXKT17060，ZXKT17022）自1963 年《中国药典》收录第一个中药注射剂以来，中药注射剂经历了一个快速的发展阶段，尤其是20 世纪末期和21 世纪前10年在我国临床上应用广泛。中药注射剂按功能可分为理血剂、清热剂、补益剂、开窍剂、抗肿瘤剂、解表剂等，在治疗心脑血管疾病、感染类疾病、肿瘤等方面发挥了很大的作用。但中药注射剂的安全性问题一直受到业界关注，随着2006年鱼腥草注射液不良反应事件的发生，中药注射剂的安全性问题成为社会广泛关注的焦点。2009年，原国家食品药品监督管理局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，希望通过安全性再评价工作，全面提高中药注射剂的质量可控性、安全性、有效性，控制中药注射剂风险。2018年，国家药监局再次宣布将启动中药注射剂再评价，并制定再评价技术指导原则。虽然再评价工作迄今尚未全面展开，但相关一系列文件的出台和管理措施的推进，提高了中药注射剂企业对中药注射剂质量和安全性的重视程度，促使企业加强质量和安全性相关的基础研究，并加强生产过程中产品风险的控制。然而，由于中药注射剂安全性再评价在管理上以及方法学上的复杂性，目前该项工作仍未取得实质性进展，仍然无法消除人们对中药注射剂有效性和安全性的疑虑。新冠肺炎疫情暴发后，国家卫生健康委、国家中医药管理局联合发布并不断调整《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，推荐喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液、参麦注射液等用于重型气营两燔证、危重型内闭外脱证。中药注射剂在新冠肺炎患者的治疗中发挥了积极作用，再次引起了人们对中药注射剂的关注。本文收集了一些较高质量的临床试验和中药注射剂上市安全性集中监测数据，结合本课题组在中药注射剂安全性方面的研究工作，对中药注射剂的临床疗效、安全性以及风险防控思路等进行了概括和总结，旨在为读者提供客观信息，为中药注射剂的临床合理应用和生产风险防控提供参考。中药注射剂的有效性

目前已上市中药注射剂品种有130 多种， 在临床中被广泛应用于心脑血管疾病、肿瘤、呼吸系统疾病等的治疗[1-3]。检索国内的文献数据库可以发现，关于中药注射剂临床疗效报道的文章很多，但是随机、双盲、对照的临床研究不多；多数是中药注射剂与其他常规治疗结合的临床观察或临床试验， 而评价单独应用疗效的临床试验相对较少。本文收集了相对较高质量的多中心（或单中心）、随机、对照、双盲（ 或单盲） 的临床试验数据， 这些数据可以为中药注射剂临床疗效提供更为客观的依据（表1）。上述中药注射剂在单独使用或临床辅助治疗时，临床疗效均优于对照组，说明上述中药注射剂疗效确切。与对照组相比，中药注射剂治疗组并未增加不良反应或严重不良事件的发生，且两组不良反应发生率无统计学差异，说明中药注射剂不会产生额外的不良反应。

由于中药注射剂在临床上多应用于急、重症患者，一是很难避免联合用药，二是患者病情发展情况及相应的用药情况比较复杂，使得在临床试验过程中实现随机、双盲、安慰剂对照等试验方法存在一定的难度，因此高质量的临床试验相对较少。但是，从趋势来看， 目前中药注射剂高质量临床研究工作正在逐渐增多。除上述中药注射剂外，临床常用品种如参附注射液、醒脑静注射液、谷红注射液等均已开始进行随机双盲对照的临床试验研究[17-19]。另外，基于大样本的随机对照临床试验、系统性评价或荟萃分析的循证医学研究也为中药注射剂的有效性提供了一定的证据。研究显示[20-28]，喜炎平注射液、清开灵注射液、参附注射液（或参麦注射液、参芪扶正注射液）、炎琥宁注射液、醒脑静注射液、艾迪注射液、痰热清注射液、注射用丹参多酚酸分别应用于手足口病、急性缺血性脑卒中、肺心病、社区获得性肺炎、脑梗死及意识障碍、非小细胞肺癌、急性支气管炎、急性脑梗死等疾病的治疗时，辅助常规治疗或与西药联用均表现出了比常规治疗更显著的症状缓解、疗效增强作用。

在抗击新冠肺炎疫情过程中，国家卫生健康委和相关专家在临床疗效的基础上不断调整优化诊疗方案，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（ 试行第四版）》中首次引入中药注射剂的应用，并在第八版中推荐了喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液等8 种中药注射剂，应用于重型（气营两燔证）和危重型（内闭外脱证）新冠肺炎患者的治疗，上述中药注射剂在新冠肺炎的治疗中发挥了重要的作用[29-30]。在此之前，中药注射剂也已被写入多个诊疗方案或诊疗指南， 应用于传染性疾病、冠心病等的治疗（表2）。2018 年， 中华中医药学会发布的中医优势病种如风温肺热病（重症肺炎）、登革热、颤病（帕金森叠加综合征）、水肿病（小儿原发性肾病综合征）、病毒性脑炎、卵巢癌、黄疸（淤胆型肝炎） 的中医诊疗方案中均推荐了具有同类功效的中成药（包含中药注射剂）的使用，肯定了中药注射剂在临床应用中的有效性。加强中药注射剂的基础研究和系统性临床研究，继续推进中药注射剂的安全性再评价工作， 能够为中药注射剂的有效性和安全性提供更多、更有力的证据。

中药注射剂的安全性

根据2016~2019 年《国家药品不良反应监测年度报告》，药品不良反应/ 事件报告总数逐年增多，其中注射剂总体报告占比较高，约占总不良反应的60% 以上。2016~2019 年中药注射剂引起的不良反应/ 事件占当年药品不良反应报告总数的百分比分别为8.93%、8.79%、7.19% 和5.78%，呈逐年下降趋势。具体到2019 年，全国药品不良反应监测网络收到药品不良反应/ 事件151.4 万份，其中化学药品占84.9%，中药占12.7%。所有注射剂报告中，化学药品注射剂占86.9%，中药注射剂占9.1%，生物制品占1.6%，其他占2.5%。中药不良反应/ 事件报告中， 注射给药占45.5%，口服给药占46.4%，其他途径给药占8.1%[31]。综合来看，中药注射剂引起的不良反应呈逐年减少趋势，说明中药注射剂的安全性得到了不断的提高，这与国家和企业对中药注射剂质量标准的提高和医疗机构的规范使用是分不开的。

2.1 中药注射剂相关的技术要求不断提高

首个中药注射剂“柴胡注射液”是在抗日战争时期研制成功的，20 世纪50~60 年代研制出了茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20 余种中药注射剂。20 世纪70~80 年代，是中药注射剂研究最活跃的时期，涉及研究的品种有上千种之多[32-33]。然而，由于当时技术条件有限，化学分析、制剂研究以及安全性评价设备缺乏，加之早期我国新药审批制度不完善，缺乏针对中药注射剂研制的技术指导原则，很多中药注射剂的药学研究不足、制备工艺较粗糙、安全性评价不完善，因而在质量和安全性方面存在一定的缺陷。1985 年，我国实施《药品管理法》，同年原卫生部颁布了《新药审批办法》，新药包括中药注射剂的审批权由地方收归中央卫生部门，中药注射剂的管理逐步规范化。1993 年，原卫生部发布了《中药注射剂研制指导原则（试行）》；1999 年，原国家药品监督管理局发布了《中药注射剂研究的技术要求》。上述技术文件针对中药注射剂的特点提出了处方、制备工艺、辅料、包装等方面的具体要求，在安全性评价方面提出开展制剂安全性试验。2000 年4 月，原国家药品监督管理局发布了《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》( 国药管注〔2000〕157 号)，要求“新药中药注射剂应固定药材产地，建立药材和制剂的指纹图谱标准”。同年8 月，《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》( 国药管注〔2000〕348 号) 发布，要求“中药注射剂在固定中药材品种、产地和采收期的前期下，需制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱”，并提出了指纹图谱研究的技术要求。2001 年修订版《药品管理法》全面废止了地方药品标准，统一上升为国家标准。2002 年，国家药典委员会发布《中药注射剂色谱指纹图谱实验研究技术指南（试行）》，要求收集原料药材、半成品（提取物）和成品（注射剂）供试品，对其进行指纹图谱试验，并且要求除个别品种视具体情况而定外，一般成品指纹图谱相似度计算结果应在0.9 以上。2006 年，原国家食品药品监督管理局发布了《药品说明书和标签管理规定》《中药、天然药物处方药说明书格式》《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求》《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》，对中药注射剂说明书中应包含的内容、格式、书写要求等进行了详细的规定。2007 年12 月，《中药、天然药物注射剂基本技术要求》发布，从安全性、有效性、必要性三方面提高了中药注射剂的门槛，该文件明确提出了中药注射剂的“689”质控标准，即多成分制成的注射剂，总固体中结构明确成分的含量应不少于60%，所测成分应大于总固体量的80% ；有效成分制成的注射剂，主药成分含量应不少于90%。2008 年，原卫生部、原国家食品药品监督管理局以及国家中医药管理局联合下发了《中药注射剂临床使用基本原则》。相关专家在此基础上，结合临床实际制定了《中药注射剂临床合理使用技术规范（征求意见稿）》，对中药注射剂的临床应用，联合用药，针对特殊人群如老人、儿童等用药，中药注射剂的配制等方面的操作规范进行了详细的介绍，严格规范了医护人员对中药注射剂的使用。2008 年1 月，《中药注册管理补充规定》发布，在控制中药质量方面强调了药材基原、产地和关键工艺参数的重要性，这意味着中药注射剂的质量控制将转为全过程控制。2009 年7 月，《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》发布，提出将分期、分批对中药注射剂的重点品种进行风险效益评价。要求全面开展生产及质量控制环节的风险排查，以控制中药注射剂安全隐患。同时，组织综合评价，保证中药注射剂安全、有效、质量可控，并加快中药注射剂标准的工作进程，保证其产品质量。2010 年，《中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则》《中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则》《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则》等7 个技术指导原则发布。2017 年10 月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出，严格药品注射剂审评审批，同时对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5~10 年时间基本完成。

中药注射剂相关技术要求和指导原则的密集发布，使得中药注射剂原料采集、生产工艺、质量控制等环节质量标准不断提高，生产全过程逐渐实现安全可控。许多生产企业不断改进中药注射剂的生产工艺，提高产品质量。一些企业甚至还制定了更高的内在质量标准，从而有效降低产品质量方面存在的安全风险。

中药注射剂说明书普遍存在着不完善、不规范的情况。除发布说明书相关规定外，国家药品监管部门接连发布了多种中药注射剂说明书修订的公告。据统计，2006~2020 年，国家药品监管部门对29 个品种的中药注射剂说明书内容进行了修订[34]。针对临床用药不合理的情况，相关部门一方面加强了医疗人员对中药注射剂的规范使用，另一方面发布了《医院处方点评管理规范（试行）》，通过对中药注射剂处方的点评与用药干预，降低了临床使用过程中存在的安全风险。例如，某院对中药注射剂的使用进行药师干预后，不合理使用由干预前的71.20% 降至干预后的40.20%（P

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