心对话丨聚焦患者特征，个体化制定房颤抗凝策略

对话专家：贾长琪教授、陈牧雷教授、路亚枫教授、张妮教授、尹先东教授...

一、房颤合并冠心病抗栓治疗进展

PIONEER AF-PCI是一项利伐沙班针对房颤患者 PCI 术后抗栓策略的前瞻性临床研究，纳入接受PCI支架植入术的阵发性、持续性或永久性非瓣膜性房颤（NVAF）患者，治疗分为三组，即利伐沙班15 mg od+一种抗血小板药物；利伐沙班2.5 mg bid联合DAPT，后续转为利伐沙班15 mg od+阿司匹林；对照组应用传统三联治疗（华法林+DAPT ）。

结果显示，利伐沙班+单一抗血小板药物较传统治疗显著降低出血风险，同时治疗疗效相当。RE-DUAL PCI研究共纳入了2725例行PCI的成年NVAF患者；随机分配到110 mg或150 mg达比加群（每日2次）+氯吡格雷/替格瑞洛双联治疗组，或传统三联治疗，随访1个月。主要终点是ISTH大出血或临床相关非大出血。

结果显示，与华法林三联疗法相比，达比加群110 mg bid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低48%；达比加群150mg bid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低28%。AUGUSTUS研究纳入4600例房颤患者，随机分入阿哌沙班或华法林组，再分别给予阿司匹林或安慰剂治疗，旨在对比阿哌沙班与华法林以及P2Y12单抗与DAPT治疗的安全性。随访周期为6个月，主要终点是大出血或临床相关的非大出血事件，次要终点为死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、紧急血运重建和再住院构成的复合终点。

结果显示，6个月时，阿哌沙班组主要终点事件显著低于华法林组，达到预设的非劣效和优效。阿司匹林组主要终点事件显著高于安慰剂组。同时，传统三联治疗组出血发生率最高（18.7%)，阿哌沙班+P2Y12的双联治疗组出血发生率最低( 7.3% ) ，绝对风险降低11.4%。2019年AHA/ACC/HRS房颤指南更新指出，房颤合并急性冠脉综合征（ACS）时，行PCI术的高卒中风险房颤患者，使用双联抗栓治疗较三联抗栓治疗能有效降低出血风险，如果给予三联抗栓治疗，建议4~6周转换为双联抗栓治疗。


二、直接口服抗凝药（DOACs）在动脉血栓领域的探索

心梗患者的血栓中发现同时有纤维蛋白、血小板的沉积。血管、凝血因子、血小板为血栓的三要素，而凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成和诱导血小板活化，从而导致血栓形成。

Xa因子抑制剂能够阻断凝血酶的形成，从而减少血小板的活化和聚集，意味着相对平稳、缓和及稳定的抑制凝血过程。


三、DOACs在冠脉保护上的差异及机制探讨

1、DOACs冠脉风险的差异

发表于《新英格兰医学杂志》的两项国际多中心II期研究RE-LY以及RE-MEDY研究提示，使用达比加群过程中应关注冠脉风险。RE-LY研究显示，针对房颤患者，使用150　mg达比加群治疗可以增加心梗风险38%；RE-MEDY研究显示，针对静脉血栓栓塞患者，使用达比加群治疗可增加ACS风险3.5倍。

一项纳入所有阿哌沙班、利伐沙班和达比加群在静脉血栓栓塞预防、治疗，房颤、ACS等领域的27项l期随机对照研究的荟萃分析，评估了三种新型口服抗凝药物（NOAC）的冠脉风险。结果显示，达比加群较其他DOAC（阿哌沙班、利伐沙班）增加冠脉风险。

2、DOACs冠脉保护机制

冠脉血栓形成包含两大机制：凝血酶爆炸式生成和血小板活化聚集。

常用DOACs抗凝作用靶点不同，Xa因子抑制剂能高效抑制凝血酶生成。斑块破裂时，局部凝血酶大量生成，常规剂量的IIa因子抑制剂无法有效对抗破裂处的凝血酶的生成。Xa因子抑制剂从上游直接抑制凝血酶生成，保证斑块破裂处的低凝血酶浓度。此外，研究显示IIa因子抑制剂在低浓度时反而增加凝血酶生成；Xa因子抑制剂对凝血酶的抑制呈剂量依赖性增强。中国医学科学院阜外医院一项基础研究表明，利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是达比加群的1.5倍。

总体而言，临床研究结果表明，相对于华法林，Xa因子抑制剂能进一步降低冠脉风险，而IIa因子抑制剂增加冠脉风险；基础研究表明，Xa因子抑制剂除高效抑制凝血酶生成和血小板聚集外，还可以抑制人内皮细胞炎症因子的表达、降低斑块的损伤及脂质沉积。

一. 拨开迷雾，从真实世界现象看本质

目前，不同新型抗凝药（NOAC）之间仍缺乏头对头的随机对照研究，同时由于真实世界研究中，人群选择偏倚、研究缺乏透明度、统计方法差异，故不同药物之间比较的结果并不可靠。

因此，考虑出血风险不能单纯关注出血发生率数值、忽略人群特征。对于房颤患者抗凝治疗的出血风险，不仅应关注抗凝药物，更应关注出血危险因素及其管理。二. 聚焦患者特征，管理抗凝出血风险

国内外指南均推荐，评估抗凝患者可纠正和不可纠正的出血危险因素，如下图：

2016年ESC/EACTS房颤管理指南、2017中国心房颤动患者卒中预防规范指出，高出血风险不能视为抗凝禁忌，而应积极筛查、并纠正可逆性的出血危险因素。高血压：未控制的高血压是导致出血风险增加的重要因素之一。血压控制标准应参照当前降压指南推荐。肾功能不全：房颤合并慢性肾脏疾病患者，需根据肾功能调整NOAC剂量。利伐沙班仅1/3活性物质经肾代谢，肾脏清除率更低，血药浓度波动更小。因此，合并肾功能不全的患者使用利伐沙班更有利。消化道疾病：治疗消化道原发疾病，避免出血诱因，能够有效控制抗凝相关的消化道出血风险。在RE-LY研究中，达比加群因胃肠道不适停药的比例高于VKA，其中11.3%~11.8%的患者诉胃肠道不适。而利伐沙班不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内酸碱变化的影响，无需考虑患者胃肠道酸碱值，对胃肠道刺激少。
老年

RE-LY研究事后分析提示，达比加群大出血风险与患者年龄显著相关。

ROCKET AF是一项国际多中心、随机、双盲、双模拟、事件驱动研究，在全球45个国家和地区纳入14264例非瓣膜性房颤患者，中位治疗590天，随访707天。

其中，≥75岁的患者有6229位，占总人数的44％。结果显示，相比于年轻患者，老年患者的卒中/栓塞和出血风险更高，老年患者中，利伐沙班安全性与整体人群一致。既往卒中史

ROCKET AF研究纳入既往卒中/短暂性脑缺血发作患者比例高达55%，同时卒中和出血风险评分均更高。

ROCKET AF研究显示，利伐沙班可以显著减少卒中与体循环栓塞事件21%。同时利伐沙班可以显著减少颅内、重要器官和致死性出血。

三、利伐沙班从循证到实践一致验证的安全性

从随机对照研究到真实世界研究，利伐沙班在NVAF卒中预防中获得全面一致的循证证据。

在亚太地区人群中，利伐沙班安全性得到III期研究和临床实践的一致验证。

XASSURE研究是一项前瞻性、观察性、多中心、开放性、单臂研究。中国大陆72家研究中心，共纳入3107例中国成人NVAF患者，接受利伐沙班治疗，主要终点为大出血事件。

该研究与ROCKET AF研究中国人群亚组结果显示，中国人群中，利伐沙班疗效和安全性获得Ⅲ期研究和临床实践的一致验证。因此，从Ⅲ期到真实世界研究，从全球到东亚再到中国人群，利伐沙班NVAF卒中预防具有一致的疗效和安全性。

房颤导管消融围手术期一般指从患者拟进行消融，进行术前准备开始，至术后1~3个月。加强围手术期管理对降低并发症、改善预后具有重要意义。

一. 导管消融围手术期患者抗凝治疗至关重要

房颤患者导管消融术前、术中和术后的血栓栓塞机制存在差异，优化围手术期抗凝治疗，有助于卒中和出血风险最小化。

目前，各国指南均推荐，已接受抗凝治疗的患者，在导管消融术中应不间断使用华法林或NOAC治疗。

COMPARE研究是第一个前瞻开放随机对照平行组设计多中心研究，主要终点为术后48小时栓塞事件。结果显示，术中不间断使用华法林可以显著减少术后栓塞和小出血事件。

BRIDGE研究证实，围术期桥接治疗可增加出血风险，而无抗栓获益。

VENTURE AF研究是首项在房颤导管消融患者中评估利伐沙班与VKA治疗效果和安全性的随机试验。导管消融治疗前，患者被随机分至不间断利伐沙班20 mg qd或不间断VKA治疗组，在导管消融术后继续治疗30天。患者在术前晚餐服用利伐沙班，术中给予肝素、ACT维持300~400秒，术后6小时充分止血后重启利伐沙班。

结果显示，利伐沙班组无缺血性卒中及大出血事件，血栓栓塞事件发生率也较低。因此，对于接受导管消融治疗的房颤患者，围术期不间断利伐沙班抗凝治疗是可行的。此外，也有研究表明，房颤消融围术期不间断应用阿哌沙班、艾多沙班，也优于不间断的华法林治疗。

2017年HRS/EHRA/ECASIAPHRS/SOLAECE房颤消融专家共识指出，围术期予以患者充分的抗凝治疗是手术安全的有力保障。

2016年ESC房颤指南和2018年我国房颤治疗共识均推荐，导管消融围术期不间断使用VKA或NOAC。

二. 房颤射频消融围手术期抗凝策略术前

2018年欧洲指南推荐，房颤导管消融前使用华法林、达比加群、利伐沙班及其他NOAC时，推荐不间断抗凝治疗。术前应进行经食道超声检查。

房颤发生>48小时且未接受3周以上充分抗凝者，行导管消融前24小时内应进行经食道超声检查。术中

导管消融术中，在房间隔穿刺前后即刻使用肝素，调整剂量并维持激活凝血时间（ACT）≥300 s，手术结束后待ACT

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