骨靶向药预防骨相关事件获批, RANKL抑制剂地舒单抗继续发力

地舒单抗在国内上市还不到1年，已经斩获了2个适应症！...

北京时间11月20日百济神州宣布，国家药品监督管理局（NMPA）批准了安加维®（地舒单抗注射液）用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中的骨相关事件（skeletal-related event, SREs）。



上次地舒单抗获批还是在今年的5月份，详情参见文章：全球首款RANKL抑制剂地舒单抗正式落户中国, 为骨巨细胞瘤或实体瘤骨转移患者提供新的治疗选择

没想到短短的6个月时间，地舒单抗又再次拿下新适应症。小编忍不住想为这样的“神速”点赞。其实，仔细算起来地舒单抗在国内上市还不到1年，就先后斩获了2个适应症！想必这款药一定有过人之处。

那今天就来聊聊，这款药从临床数据到作用机制都有哪些长处。地舒单抗在几项大型随机双盲的临床研究中（多中心，随机，双盲双模拟，阳性对照，III期临床试验），发现地舒单抗在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤和多发性骨髓瘤中，具有：延长患者首次发生SRE时间；降低多次SRE风险；延缓疼痛等疗效。

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在乳腺癌中:

在这几项Ⅲ期临床试验中，最早的是在乳腺癌骨转移患者中使用。这项研究对比了地舒单抗和唑来膦酸治疗晚期乳腺癌骨转移患者的效果。

地舒单抗组与唑来磷酸组比：地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%；多次SRE的风险降低了23%。随着两组药物的周期性使用，地舒单抗组无论是在首次出现SRE时间还是在随后多次出现SRE时间上，其延长效果都越来越显著。

除此之外，地舒单抗组与唑来膦酸组比，地舒单抗组的骨转换指标降低得更明显；同时在疼痛的延缓方面，中重度疼痛的出现显著推迟3.9个月；HRQoL得到有临床意义改善的患者比例，地舒单抗组多10%。2

在前列腺癌中:

在去势抵抗前列腺癌骨转移患者中，地舒单抗对比唑来膦酸治疗：地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%；首次和多次出现SRE的风险降低了18%。从图中我们可以清楚的看到，地舒单抗组的曲线越往后优势越明显，首次发生SRE中位时间长达20.7个月，延长了3.6个月。另外，地舒单抗组延缓疼痛恶化的时间达到了8.3个月，较唑来膦酸延长了1.4个月。

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在肺癌亚组中:

在地舒单抗对比唑来膦酸治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移和多发性骨髓瘤患者的随机双盲研究中，对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗组中位生存期OS达8.9个月，唑来膦酸组达7.7个月，地舒单抗组将中位OS显著延长了1.2个月。同时，降低死亡风险20%。地舒单抗在非小细胞肺癌骨转移患者的OS获益更为显著，中位生存期较唑来膦酸延长了1.5个月。4

其他实体瘤和多发性骨髓瘤:

依然是这项研究中，继续对比了地舒单抗和唑来膦酸治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移和多发性骨髓瘤患者的结果。在实体瘤亚组中，地舒单抗组没有发生SRE的患者比例显著优于唑来膦酸组。地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了6个月，多次SRE的风险降低了15%。

而对于预防新诊断多发性骨髓瘤中的骨相关事件（SRE），在15个月的界标时，地舒单抗组首次SRE时间优于唑来膦酸组，且地舒单抗相比唑来膦酸组中位PFS延长了近11个月。除了疗效优异，地舒单抗的几项关键研究中，地舒单抗的常见不良反应与唑来膦酸无明显差距。

在乳腺癌患者、前列腺癌、实体瘤患者（除去乳腺癌和前列腺癌）和多发性骨髓瘤患者中，地舒单抗组的肾脏损害，急性期反应，疼痛等相关不良反应低于唑来膦酸组。

在乳腺癌患者的研究中发现，唑来膦酸组的急性期反应发生率近乎是地舒单抗组的3倍（27.3% vs 10.4%）；唑来膦酸组的各等级肾脏不良反应发生率更高；唑来膦酸组的骨痛发生率也比地舒单抗高出5.3%。

同样的，在实体瘤的临床研究中也出现了类似的结果。整体而言，无论是从对骨转移SRE发生时间的延长效果，还是从缓解疼痛等提高生活质量等方面来看，地舒单抗的疗效都有很好的突破。而且，地舒单抗的安全性也在不同癌种中经受住了考验，发生的不良反应基本低于唑来膦酸的发生率。地舒单抗是目前首个且唯一批准用于预防实体瘤骨转移骨相关事件的骨靶向药，能与RANKL结合，抑制破骨细胞的分化和骨吸收。

我们知道，在通常情况下，肿瘤会想尽办法在机体的任何角落疯狂抢占领地，当然也包括了骨骼。要想在骨骼中获取领土并非易事，但是狡猾的肿瘤细胞总能想到办法。

通过打破成骨细胞与破骨细胞之间的平衡，肿瘤细胞不断地促进骨吸收，导致骨骼变得疏松，容易引发一系列的骨转移骨相关事件（SREs）。而破骨细胞的骨吸收过程通常受关键因子核因子-κB配体（RANKL）的调节。当RANKL与其受体RANK结合时，破骨细胞就会诱导骨吸收。而地舒单抗是一款直接特异性结合RANKL靶向药，也就是说它能直接阻断RANKL与RANK结合的通路，从而导致破骨细胞无法活化，骨吸收程度也就自然降低了。

所以说，地舒单抗可以称得上是一款真正意义上的骨靶向药。

地舒单抗是一种完全人单克隆抗体，相对的也就具有低免疫原性。另外，地舒单抗的药物使用也比较简单，只需要皮下注射就可以完成使用。注射周期也不会很频繁，用于实体瘤和多发性骨髓瘤骨转移中骨相关事件的预防，只需一个月注射一次即可。

除此之外，地舒单抗不经肾脏代谢，不容易引起肾功能损害，急性肾小管坏死等不良反应。在正常剂量下，长期使用也不会有太大的负担。

总的来说，地舒单抗的高特异靶向RANKL作用机制，让其在预防骨转移骨相关事件上，具有明显的优势。随着国内第一个骨靶向药的上市，相信未来会有更多效果好的药物出现，使更多的患者能受益。























参考文献：

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