另类自噬解释大脑的独特“垃圾清理”模式

 

东京医科和牙科大学(TMDU)的一个研究小组发现一种参与细胞废物处理的蛋白质Wipi3,对神经元健康至关重要...


东京医科和牙科大学(TMDU)的一个研究小组发现一种参与细胞废物处理的蛋白质Wipi3,对神经元健康至关重要。


一个小小的混乱不会导致任何人死亡,对吧?错了。东京医科大学(TMDU)的研究人员最近表明,大脑中细胞“垃圾”的堆积实际上会导致神经退化,甚至死亡。

研究人员在《Nature Communications》杂志上发表了他们的发现,他们描述了一种称为“另类自噬”的细胞废物处理机制的缺陷如何导致大脑细胞铁和蛋白质的致命积累。

“细胞不断清除功能失调或不必要的成分,然后被降解和循环利用,”该研究的主要作者Hirofumi Yamaguchi解释道。“自噬是将不需要的细胞成分和蛋白质包含在一个称为自噬体的球形双层膜囊泡中的过程,自噬体与充满酶的溶酶体融合形成自溶体(lysosome)。废料随后被分解并被细胞重新利用。”这种常见的自噬形式被称为“典型自噬”,具有很好的特性,包括一系列与自噬相关的蛋白质,如Atg5和Atg7。最近,一些Atg5独立的自噬途径也被描述,其生物学作用仍然不清楚。

在鉴定出酵母中与自噬相关的蛋白质后,研究小组将重点放在一种哺乳动物的同源基因上,称为“Wipi3”,它以前曾与典型自噬有关。“当我们在小鼠细胞系中删除Wipi3并诱导选择性自噬时,我们不再观察到双膜自噬体或单膜自溶体的形成,从而证实Wipi3对选择性自噬是必不可少的。”

含有Wipi3脑特异性缺失的小鼠表现出神经退行性变患者最常见的生长和运动缺陷,研究人员还注意到受影响小鼠的脑细胞中积累了铁和铁代谢蛋白铜蓝蛋白。

“铁沉积被认为是各种神经退行性疾病的一个可能触发因素,通常与铁结合蛋白的异常积累有关,”通讯作者Shigeomi Shimizu解释道。“我们的发现有力地证明,选择自噬,特别是Wipi3,对于防止铁的这种毒性积累可能是至关重要的。”

有趣的是,尽管Wipi3缺陷和Atg7(典型自噬)缺陷小鼠表现出相似的运动缺陷,但它们表现出非常不同的亚细胞变化,这表明选择自噬和典型自噬独立地起到保护神经元的作用。支持这一点的是,小鼠体内Wipi3和Atg7的缺失几乎总是致命的。

研究人员希望这项研究能导致神经保护药物的开发。初步试验表明,另一种自噬相关蛋白Dram1的过度表达可以逆转Wipi3缺失的影响,并可能成为未来治疗各种神经退行性疾病的基础。

参考文献

Wipi3 is essential for alternative autophagy and its loss causes neurodegeneration




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