不同区间检验界值的确定

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好了，今天我们继续上一期的讨论，不同区间检验中界值的确定。

【回顾】

上一期内容中，我们主要介绍了临床试验设计中应用最为广泛的区间检验（优效性检验、等效性检验、非劣效性检验）和差异性检验。而区间检验均需预先设置合适的界值进行假设检验，今天我们就来详细说一说如何确定界值。

【原则】

优效性、等效性或非劣效性检验界值，应该根据既往研究结果，并考虑临床专业与统计学意见，在临床试验设计阶段预先确定。

【主要内容】

1.非劣效

非劣效界值是指临床上能够接受的试验药物和阳性对照药物之间疗效差距的最大值。在实际中，界值的确定是一个比较棘手的问题，国际上至今对于界值的选择都还没有一个明确的规定。ICH E9指南建议：非劣效界值是一个临床上可以接受的最大差值并且应该小于阳性对照药物在历史安慰剂对照的优效性试验中所观察到的疗效差值。ICH E10则建议：非劣效界值需要在统计学和临床上共同确定，且相对保守，不能大于阳性对照药物和安慰剂对照比较时的最小有效差值，亦应小于与阳性对照药物比较的最小有效差值。

国内学者建议，计量资料的非劣效界值，应选择阳性对照组均数的1/10～1/5或标准差的1/5～1/2；计数资料如对两组率的比较，建议取15%以下的值，最大不超过对照组有效率的1/5，临床上一般选择10%～15%。如试验药具备疗效以外的临床受益，如安全性更高、服用剂量更低、临床使用更方便等，往往选择稍微较大的非劣效界值。

2.等效界值

等效界值是证明试验药和参比药的疗效差别在一个临床可以接受的特定等效范围的边界值。非劣性试验仅用一个劣侧界值，而等效性试验要用劣侧和优侧两个界值。其劣侧界值，在含义与数值选择上均无异于非劣效界值。其优侧界值与劣侧界值一般取等距，但也允许两侧界值不等距，只不过相应的统计计算需要分别处理。

3.优效界值

优效界值是指有临床意义的试验药相对于对照品疗效优势程度的界值。在优效性检验中，既可以事先根据临床意义设定优效界值，也可以预先直接指定希望检出的差别量，然后进行显著性检验。前者属于优效性检验，后者实际上相当于单侧差异性检验。

FDA多采用差异性检验而并未强调优效性检验，如依此观点可取优效界值Δ=0（此时优效检验即为单侧差异性检验）。而特殊的情况下设置优效界值，或仍应主要参照临床专业意见。具有临床意义上的可供参考的变化量，例如白细胞变化0.5×109/L时，可考虑直接设为优效界值。安慰剂对照，因安慰剂效应可使得有效率达到30%或更高，国内中药新药临床试验多设为20%或以上。事实上，因为阳性药本身的疗效往往尚不明确，阳性对照优效界值的设置是个相当复杂的过程。

以上内容主要引用马融、胡思源主编的《儿科疾病中医药临床研究技术要点》，2012年，中国医药科技出版社出版，若想了解更多可从购物买上购买此书。对于临床试验统计学假设检验的详细内容可点击“阅读原文”查看相关链接。

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