一线“722”后临床机构如何承接BE试验?

 

刚刚经历了“722”风暴的临床试验机构在未来的工作中又将有哪些新的考虑?...



随着仿制药一致性评价工作的开展,将产生大量的BE项目。然而,刚刚经历了“722”风暴的临床试验机构在未来的工作中又将有哪些新的考虑?无锡市人民医院I期临床研究室主任贺晴在同写意论坛第44期活动中的报告可以为医药企业提供更多参考。

接项目时的考量因素



以前,BE试验不是临床研究机构的重点研究项目,因此,在接这类项目时很少考虑各环节细节,而是更多地考虑与委托人关系是否熟悉,项目资金是否充足等问题,“722”后,需要考虑的因素就多了。

  • 项目合规性
在2015年12月1日前,BE试验是有国家药监局的批件的,合规性自然没问题。但在这以后BE试验改为备案制,对于临床试验机构来说,大家心里没底,并不很清楚如何掌控,到底怎样的项目可以接。

此外,上市许可人制度实施后,很多BE项目并不来自具有GMP资质的生产企业,而是研发机构,用于BE试验的试验药品需要是商业化的生产批,将来这些药品需要委托生产,在这样的情况下,GMP生产条件也是需要考量的。

还有,参比制剂的来源是否合法,是否可溯源等都需要考虑,对临床机构来说,主要查看购买参比制剂的一些凭据和质检报告。

  • 风险的可控性
例如,申办方的研发能力、经济实力;CRO公司BE项目经验和技术能力;品种的市场价值和生命周期,BCS类别属性,是否会成为CFDA限制性品种。此外,从临床的角度还需要考虑试验的药品对健康人群是否安全。

  • 伦理审查
备案制实施后,需要先通过伦理委员会审查批准后的项目,才可到CFDA备案。因此伦理委员会在当中承担着很大的责任,就目前而言,很多伦理委员会对BE 试验方案的科学性和可行性的审查能力并没有具备。

  • 研究费用
这无需多说,充足的研究费用也是保证质量重要条件。

  • 机构的承接能力


比如已经在研的项目数是否合理,在接项目会不会超出临床机构的承接能力,I期的床位数是否满足将要承接项目的一个周期试验例数。

  • 合作的分析测试单位


以前,有一部分医疗机构会做分析,但“722”后,90%的医疗机构不会再自己做分析,那么,分析测试就会交给第三方专业公司,但能够得到国家局和业内认可的分析测试单位并不多。

其他还会考虑包括:数据管理和统计分析,CRO公司或申办者的监察和稽查能力,以及和申办方的理念是否一致,比如,急功近利的申办方,想通过“砸钱”的方式要求必须在多长时间内做出来,我们是不会考虑承接的。

上述是临床试验机构在接BE项目时的考量,那么对于研究者来说,又会关注哪些方面?

  • 药学研究资料
例如溶出曲线、试验和参比药物的含量、个体内变异的大小、代谢途径和基因多态性影响。

  • 试验方案
方案设计的科学性与可行性是一个重要的考量。是否做预试验,预试验的例数,临床时个体的变异、性别的差异,药品半衰期的长短与采血时间点的设置等,这些都是设计方案时需要考虑的。此外,方案的设计类型是2周期交叉,还是4周期完全交叉,又或者是平行设计,需要综合考量。

  • 受试者的来源
BE试验大部分是健康受试者,但也不排除目标人群。例如女性的避孕药,以前受试者只用男性,但现在法规规定要一定的男女比例,但没有具体规定女性例数,这需要摸索。参加试验的受试者数量是否考虑了脱落,来源和招募也需要考虑,因为有些地方有猎头公司专门招受试者,这些人在同一个城市的不同机构反复做,这样的受试者的质量、生理状态的可控性比较差。

  • 实施过程的质量控制
这次自查核查中,最主要的真实性和完整性问题,是否有相应的措施保证。质量控制方面,CRA是由CRO公司派出还是申办者派出,监查水平如何也是研究者关注的。因为目前整个行业中,懂I期临床CRA的人才很缺乏。

接项目后如何高质量地完成?

这次自查核查过程中,查出的问题有哪些?有人用23个样本做了分析统计,发现大部分存在真实性问题,像选择性使用数据,修改数据,数据的不可溯源;第二类问题是分析测试过程不完整,这也是现在很多医疗机构放弃了分析测试的原因;第三类问题主要是记录缺失和不完整,当中很多问题是我们曾经不以为然的。

这次自查核查给了我们惨痛的教训,也让我们明白:细节决定成败,理念决定做事方式;同时真实性和规范性问题不是绝对的,在不同的情形下性质是会转化的;实时动态客观记录才能体现真实;雁过留声,一切留痕,才能保证完整性;临床试验实施中每一步的质量控制是保障最后质量的基础。

在这些经验教训的基础上,我们再想一下:如何高质量地完成BE项目?

首先,一个好的BE结果,一定是需要申办者或CRO公司、临床试验机构、分析测试公司、数据管理和统计分析公司四方共同努力的。具体到临床试验机构身上,完成高质量BE包括以下几方面:

  • 把分析测试、数据管理和统计分析尽量交给专业团队做。这样可以保证最后数据的真实可靠性。


  • 强力建议申办者做预试验,特别是一些BCS专类当中,BE的通过率不是很高的。


  • 建议签订四方协议,共同协定各方职责。


  • 召开试验方案四方讨论会,共同商定。药学研发人员也要参与方案讨论。


  • 临床试验开始前,各方应制订临床实施计划、分析测试计划、数据管理和统计计划、监查计划。


  • 申办者应协调其他三方很好衔接,如样本编码标签,样本运输、数据传输等。


  • 启动试验前加强临床团队培训和演练,这需要CRA也参与。


  • 严格受试者管理,严格控制试验过程中受试者生理状态。


贺晴

无锡市人民医院药物临床试验机构办公室主任,2005年开始从事IIIIII期新药临床研究和管理、伦理委员会建设与发展等方面工作。


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