耗子太脏吗？科学家正嫌弃小鼠“洁净得宛如婴儿”呢！

实验室小鼠，可能太养尊处优了……...



现代生命科学研究的一系列模式生物里，小鼠无疑是名气最大的。“小白鼠”几乎快成了生命科学的代言人——尽管实验小鼠的毛色并不总是白的。从遗传学到病理学，从基础研究到转化医学，这些小家伙们真正为人类的科学事业做到了“鞠躬尽瘁死而后已”，值得所有享受各种科研成果的人对其表达敬意。



“别看我们小，功劳可大啦！”图片来源：commons.wikimedia.org

由于繁殖速度快、饲养成本低，又和人类具有相似的生物学特性，小鼠堪称研究中模拟“人类”这个概念的上佳替代品。不过，生物学家沿袭已久的小鼠实验系统最近遭到了挑战：美国明尼苏达大学微生物学及免疫学系的大卫·马索普斯特（David Masopust）教授课题组在最新一期的《自然》杂志上发表文章[1]称，至少在免疫学研究中，目前各大实验室的“标准”小鼠可能不那么让人满意。

在生物学研究领域，科学家倾向于采用“无特定病原体”（Specific-pathogen-free，SPF）小鼠作为模式生物。这些小鼠从出生开始就在无病原体的环境中成长，直到死亡。显然，与每天浸泡在被各种病原占领的空气中的我们不同，它们的世界更加纯净。也正因为SPF小鼠不会受到特定微生物疾病的影响和干扰，所以在进行药物和免疫学实验时，研究人员能够得到更“自然”也更稳定的数据。

然而，所谓的“自然”真的更接近真实吗？事实上，从呱呱坠地开始，人类就不得不与自然环境中的微生物展开一场持续一生的合作与战争。火力全开的免疫系统在这个过程中不断成熟：每一次的病原入侵都会给人们的免疫防御带来新的经验教训，也催生了一批具有“记忆”能力的淋巴细胞。在相同病原入侵时，这些记忆使得免疫系统就能够提供更为有效的防御。这都是SPF小鼠缺乏的经历。马索普斯特和同事提出，在SPF屏障保护之下的实验小鼠“养尊处优”，不具备这样成熟的免疫系统，在它们身上，研究者可能无法再现与人类相似的应答。



跟野生小鼠（左）和人类比起来，SPF环境中的实验室小鼠（右）所经历的免疫挑战可能远远不够。图片来源：sciencemag.org

为了验证这一猜测，他们首先对小鼠体内淋巴细胞中的CD8+T细胞进行了检测。CD8+T细胞是具有记忆能力的“杀手T细胞”，它能够识别被病原体感染的细胞、癌细胞以及其他受损的细胞，并通过细胞毒素对它们进行定向杀伤。在免疫反应发生时，它们能“记住”自己经历的磨难；在同样的敌人来袭时，它们能更快动员，激发更为强烈的免疫反应，然后更为有效地清除病原。

研究人员发现，相比于成年人类，SPF小鼠就像才出生的人类婴儿一样——几乎不含有具有CD8+抗原的T细胞。相比之下，而那些在野外生长或者在宠物店长大的小鼠，这些T细胞的含量则与成年人类相似。



SPF小鼠（左）与成年人类（右）子宫颈组织的免疫荧光染色，红色示CD8+ T细胞，可以看到，SPF小鼠几乎不含有任何这样的“杀手细胞”。图片来源：参考文献[1]

这种现象似乎很好解释：所谓“吃一堑，长一智”，对人来说是这样，对免疫系统来说也是如此。从来没有遭遇过特定病原微生物侵犯的小鼠，免疫系统更加“幼稚”也是常理之中。那么，有什么办法可以改变这样的情况吗？在后续实验中，研究者试着将SPF小鼠从纯净的环境中分离出来，与那些比较“脏”的宠物店鼠混养在一起。



“跟宠物鼠一起住，活下来，你就成长了！”图片来源：dailytelegraph.com.au

这样的同居生活让一部分SPF小鼠很不适应，约有20%的SPF鼠得病死亡。但存活下来的80%，免疫系统则在逐渐成熟。经过超过100天的饲养后，活下来的SPF小鼠的CD8+细胞数量达到了很可观的水平，免疫系统也逐渐与宠物店小鼠以及成年人类越来越相似。

马索普斯特团队的实验结果提示，SPF小鼠的免疫系统很可能并未成熟。那么问题来了，这样“不成熟”的免疫系统是否会对各项研究的结果产生影响？换句话说，CD8+含量少了点也许并没有影响小鼠对病原体的应答啊。

为了找到问题的答案，马索普斯特和同时“真枪实弹”地检测了一下这些小鼠的免疫系统。他们利用两种常见的病原体，单增李斯特菌（Listeria monocytogenes）和伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）感染不同的小鼠，分析它们基因表达水平的变化，并将这些变化与已知成年人类和婴儿的基因表达水平相比。



马索普斯特对比了成年人（左上）和胎儿（左下）之间，以及宠物店小鼠或混养小鼠（右上）和SPF鼠（右下）之间外周血单核细胞（PBMC）的基因表达谱，发现它们之间的差别呈现出极高的相似性——在他们看来，SPF鼠的免疫系统简直就像是“婴儿版”！图片来源：参考文献[1]

他们发现，相比于一般的SPF小鼠，混养SPF鼠和宠物店小鼠受到的感染较轻，与免疫相关的蛋白表达水平也和成年人类更为类似。而一般SPF鼠的免疫应答模式，则仍和人类胎儿更像。

更有趣的是，成年人类和婴儿免疫反应的不同之处，恰好与宠物店小鼠和SPF鼠的不同相类似——从这个角度看，科学家们常用的SPF鼠的免疫系统，似乎与宠物店中刚刚出生的小鼠相仿。对于免疫学家来说，马索普斯特的研究提出了一个让人深思的问题：如果我们一直使用的模式生物不能够较精确地模拟正常人类的生理状况，那么要用它得到的实验结果作为人类的参考，可靠性就值得商榷。设想一下，在病原菌研究领域，某一天，我们利用SPF小鼠实验得到了非常轰动的结论，我们有几成把握在成年人类身上再现这一事实？而如果这样的再现几率不大，很难说这样的“轰动结论”有何意义。

可是，要使用那些“脏鼠”进行免疫学研究吗？也未必。无可辩驳的一点是，SPF鼠稳定的性状使得它在实验中更为可控，也使得小鼠实验更易被重复。而对“脏鼠”来说，情况可就没那么简单：美国和中国的实验室也许能够找到几乎一样的SPF鼠，但谁能保证北京和华盛顿的宠物店出售同样的“脏鼠”？如果将这些“脏鼠”作为模式生物，势必会引入更多干扰，可重复性又会成为令人头疼的问题。

折衷的方法或者可以消解这种两难局面：也许有一天，当人们找到了标准化“脏鼠”的生产方式之后，小鼠实验能够为免疫学家提供更为可靠的结论。不过，在这一天到来之前，SPF小鼠实验的可靠性，大概会让免疫学家为难一段时间。

（编辑：Calo）本文来自果壳网，谢绝转载

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