TED视频肿瘤微环境的结构和功能_【癌图腾】

视频点播：建议在wifi环境下观看，全长大约16分钟。在单个细胞中的单一肿瘤基因足以导致肿瘤？（在不考虑微环...

导读

几十年来，研究者 Mina Bissell 探究着一个革命性的想法——癌细胞不会自行发展成肿瘤，而是靠周围的细胞（微环境）暗示如何演化。这是真的吗？

演讲人

Mina Bissell

她出生于伊朗德黑兰，是一名因乳腺癌研究而闻名的美国生物学家，同时也是化学家和细菌基因学家。她主要研究细胞微环境（包括细胞外基质）对组织功能的影响。

细胞微环境

细胞间质及其中的体液成分，参与构成细胞生存的微环境。微环境的稳定是保证细胞正常增殖、分化、代谢和实现其它功能的重要条件，其成分的异常变化可使细胞病变。

细胞外基质 (extracellular matrixc，ECM) 是由细胞分泌到外间质的大分子物质所构成的复杂网架结构。它连接并支持组织结构，调节组织的生成和细胞的生理活动。在生物学中，细胞外间质或细胞外基质是动物组织的一部分，不属于任何细胞。细胞外间质决定结缔组织的特性，对一些动物组织的细胞具有重要作用。

主流肿瘤理论认为：一个癌细胞里面的一个致癌基因会使健康人变成癌症患者。倘若如此，人体内有大约70万亿的细胞，如果0.001％的细胞癌变了，全身都会遍布癌细胞，但实际情况并不是这样。为什么呢？

Mina Bissell 通过多年来一系列的实验证明，这是环境和体系的原因。

首先，Mina Bissell 进行的病毒研究工作涉及鸡身体里恶心的肿瘤。他们把鸡羽毛中的致癌基因，用蓝色标记物标记了，并注射到胚胎中。当他们分离这些羽毛并放进一个培养皿里时，得到了一堆蓝色细胞。他们发现，在鸡里可以得到肿瘤，在鸡胚胎里却不能，这说明微环境中，周围的细胞在告诉致癌基因和癌细胞该怎么做。

乳腺的例子和鸡肿瘤类似，都说明了环境的影响，在不同环境下细胞做不同的事。但环境是怎样发挥作用的呢？

他们做了老鼠乳腺的切片。每个被红颜色围绕的东西都是一个腺泡，也许人们会认为那圈红色只是一个结构支架，但它可能承载着信息。Mina Bissel 提出，细胞外基质（ECM），也就是这些红色物质，发出信号并告诉细胞该做什么。于是，他们决定照着这个方向开始研究。他们发现了一些粘稠的物质，这些粘稠中有正确的细胞外基质。他们把细胞放进去，大约四天后细胞重组了。

右边是在培养皿中培养出的。左边是动物体内的，称为活体培养。

培养出来的已经满是乳汁。他们制造出了乳汁。

Mina Bissel 提出了一个假设：如果架构具有决定性作用的话，癌变细胞的架构，应该会让该癌变细胞认为自己是正常的。为了进行验证，她们需要找到分辨正常与异常的方法。下图左边是单个正常的人类乳房细胞，被放置在细胞外基质中；右边，有些细胞还在生长，形成极丑的肿瘤，那些已经停止生长的，则成为正常的腺泡。在那些极丑的肿瘤表面上，一些物质正在疯狂地发出信号，它们把所有的信道弄得乱七八糟。如何使之恢复到正常水平呢？一开始，他们将含有单个制约因素的癌细胞注射到老鼠体内，没有一只老鼠得癌症；又将另一组未添加制约因素的细胞注射进老鼠体内，结果这些老鼠百分之百患癌症。通过研究，他们发现了扭转这些恶性外显物质的方法。

在治疗癌症方面，这是一种全新的方法。实验表明，利用相关方法，细胞的增殖在组织层级上恢复了正常。组织结构独立于细胞外基质和微部环境，通过结构及功能不断的动态交互作用，细胞外基质向细胞核发出信号，使机体保持平衡。

（来源： iGEM 2014-12-24）视频点播：

建议在wifi环境下观看，全长大约16分钟。

血管周围微环境调节乳腺癌休眠

几十年来，研究者Mina Bissell探究着一个革命性的想法——癌细胞不会自行变成肿瘤，而是依赖周围的细胞（它的微环境）暗示着如何演化。她分享了两个关键性的实验来证明当前盛行的关于癌细胞生长的想法是错误的。

休眠癌细胞的苏醒

在经历了数年，乃至数十年的潜伏期后，是什么激活了休眠的播散性乳腺癌细胞？这一直是一个秘密，现在这一谜题得到了解答。来自美国能源部（DOE）劳伦斯伯克利实验室的研究人员确定了微脉管系统周围的微环境是休眠癌细胞的定居之所。当这些血管开始萌芽之时，内皮尖端细胞生成的小分子将休眠癌细胞转变为了转移性肿瘤。这一研究发现发表在2013年6月2日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

在相当数量的乳腺癌患者体内，癌细胞可通过血流从乳腺组织转移到身体其他部位，在这些位点它们有可能在较长的一段时间内，维持在一种临床检测不到的休眠状态，然后突然变为转移癌细胞。对于是否会发生转移以及何时发生，一直以来人们都难以进行预测。

细胞生物学家Mina Bissell说：“我们的研究表明，稳定的微脉管系统构成了休眠微环境，而萌生的新血管系统激发了微转移生长物。血管萌生原本是为了满足组织生长的需要，但如果肿瘤细胞恰巧在错误的时间处于错误的位点，在内皮尖端细胞源性因子的影响下它就会开始生长。”

Bissell 说：“一些患者有可能在数月内出现转移复发，而另一些患者则有可能经过几年或甚至几十年才出现远端复发。近期的研究发现确定，在播散性肿瘤细胞到达之前或之时，远端位点就已经建立转移微环境，这可以用于解释早期复发的癌细胞。但对于晚期复发性人群，解答从播散到临床可检测到这段时间内肿瘤细胞的行为，则是一个大问题。”

在以往的研究中，Bissell及其研究小组证实，乳腺和其他上皮组织周围的基底膜提供了诱导正常上皮细胞和休眠肿瘤细胞处于静止状态的微环境。鉴于乳腺癌细胞必须首先通过基底膜微脉管系统，才能由血流移动到继发性位点——乳腺癌通常大多转移至肺、骨髓、脑和肝脏。Bissell 和生物工程师Cyrus Ghajar怀疑，基底膜有可能是远端器官休眠微环境的主要组成部分。

为了验证这一想法，研究人员利用两个人类乳腺癌转移小鼠模型展开研究，证实了休眠肿瘤细胞定居在肺脏、骨髓和脑组织的膜微脉管系统上。为了确定内皮细胞是否直接影响了乳腺癌细胞生长，他们随后构建了独特的、具有器官特征的肺脏和骨髓微脉管微环境模型。在这些模型中，内皮细胞形成了血管样的结构，当将肿瘤细胞放置在这些血管样结构之上时，研究人员再现了体内观察到的结果。

利用他们的器官特征性模型，Ghajar、Bissell和合作者们发现，在稳定微脉管系统中普遍存在的thrombospondin-1蛋白，通过抑制乳腺癌细胞生长生成了一个休眠微环境。当这些血管细胞的尖端开始萌芽时，thrombospondin-1蛋白给新血管系统中TGF-β1和periostin蛋白让路，将休眠微环境转变为转移微环境，不仅允许并且促进了乳腺癌细胞的生长。

Ghajar 说：“我们的研究第一次在细胞和分子基础上定义了休眠微环境，有趣的是，我们发现罪魁祸首居然是我们通常认定为被动旁观者的微血管内皮。并且，我们证实与绝大多数的生物过程一样，稳态是关键。在这种情况下，稳定的血管内皮遭到破坏，则可破坏这一休眠内环境，促进激发微转移生长物的微环境形成。”

Ghajar表示，鉴别出基底膜微脉管系统中的休眠微环境，以及在新血管系统中这些微环境转变为转移微环境的机制，对于未来乳腺癌治疗具有重要的意义。此外，新研究中开发的这种独特的器官特征性模型也为未来的治疗研究带来了希望。

Ghajar、Bissell和同事们现在正在调查，这些乳腺癌的研究结果是否也适用于其他的肿瘤类型和继发性转移组织。他们也在试图确定其他组织特异性的肿瘤休眠机制。

Ghajar C M, Peinado H, Mori H, et al. The perivascular niche regulates breast tumour dormancy.[J]. Nature Cell Biology, 2013, 15(7):807-817.

（来源：肿瘤免疫细胞治疗资讯 2014-03-05）

视频中译稿

00:11平常我不怎麼喜歡連環漫畫我覺得大部分的連環漫畫都很無趣我覺得它們頗怪的，但我很愛紐約人報紙上的漫畫

00:21(內文:永遠不要往外想)

00:24這個傢伙正告訴他的貓別妄想跑到你的箱子外面但是，恐怕我曾是那隻貓我總是喜歡待在箱子以外的地方而這或許是因為，在我投身這個領域前我是個化學家及細菌遺傳學家因此，當人們跟我談論癌症的成因和種類或是我們為何長得這副模樣對我來說並沒有意義

00:58現在讓我來告訴各位，為什麼我會這麼想以及我又是如何處理這些問題無論如何，首先我必須給各位上一課非常簡略的發展生物學並向那些學過生物的人說聲抱歉當你爸媽遇到彼此時一個受精卵產生了那有個小亮點的圓形物體它不斷的長呀長最後變成了這位帥氣的男子

01:31(掌聲)

01:32這名男子體內所有的細胞全都擁有同樣的基因成分他的鼻子，手肘是如何長成的? 或某天早上他起床時為何鼻子沒有忽然變成腳呢? 是有可能的，因為它含有足部細胞的成分各位還記得桃莉羊是由一個乳腺細胞發展而來的吧? 鼻子變成腳又怎麼不可能呢? 所以我們來猜猜他體內究竟有多少細胞吧有界於十兆到七十兆之間個細胞幾兆個細胞耶! 這些擁有相同基因成分的細胞是如何形成不同的組織呢? 所以，想到我們體內這些深澳的故事我之前的問題會變得更加有趣我之前的問題會變得更加有趣

02:33主流的癌症理論會這麼解釋一個細胞內的一個致癌基因一個細胞內的一個致癌基因會讓你罹患癌症在我看來這並沒有道理你知道"一兆"是什麼樣子嗎? 我們就來看看吧就像這樣，這些零一個接一個那如果那萬分之一的細胞產生突變，十萬分之一變成癌細胞，那你會變成一團癌細胞全身上下無一處無癌症....但這種事並未發生為什麼呢?

03:15這些年來我根據一系列的實驗下了一個結論也就是生活環境與結構主控著一切

03:26讓我很快的引用一些重要的實驗來向大家解釋首先，我研究這種使雞隻長出醜陋腫瘤的病毒勞氏於1911年發現這種病毒它是第一個被發現的癌症病毒我說的"致癌基因"指的是"使人罹癌的基因" 勞斯將雞隻的腫瘤通過濾器製造出一種濾液並注入另外一隻雞體內，這隻雞同樣也長了腫瘤

04:02科學家們因此感到非常興奮他們認為只要一個致癌基因便能治癌單一一個致癌基因就夠了他們將病毒放到雞的細胞上並開始培養接著這些細胞聚集成堆然後他們就會評斷哪些是惡性的，哪些是正常的

04:19這些對我來說也一樣沒有意義所以，基於各種原因我們把這個致癌基因染成藍色並注入胚胎中看看這個，這是一個胚胎長出的羽毛每個藍色的癌細胞裡都含有一個致癌基因它們都是羽毛的一部份我們將羽毛取出並放進一個培養皿變成了大量的癌細胞所以，在雞隻身上會長出腫瘤在胚胎中卻不會把羽毛分離放進培養皿，又變成一個腫瘤這代表什麼呢? 這代表細胞生長的環境以及圍繞細胞的物質在告訴致癌基因和癌細胞要做什麼

05:12舉個一般的例子我們拿人類的乳腺細胞為例我研究乳癌這是一個美麗的人類乳房很多人都知道乳房是什麼樣子但不知道內部那些延伸的美麗樹狀結構但不知道內部那些延伸的美麗樹狀結構我們決定取一點乳腺細胞我們決定取一點乳腺細胞也就是"腺胞" 裡面有這些乳房內的微小物質乳汁流經其中，嬰兒吸吮母乳時會從末端流出

05:50我們覺得太棒了! 瞧那美麗的結構我們想以此做為架構，提出我們的問題乳腺細胞究竟是如何辦到的呢? 所以我們取了紅色的細胞他們被藍色細胞包圍著其他細胞擠壓著他們，更後面是一些無生命物質它的結構是用來維持內部的形狀多年前我們第一次用電子顯微鏡拍攝多年前我們第一次用電子顯微鏡拍攝你會發現這種細胞其實相當美麗它有頂部和底部不斷分泌大量的奶水因為這是從一隻剛懷孕的老鼠身上取得的

06:31把這些細胞放入培養皿中三天內他們便呈現這個樣貌他們完全失去記憶所以若將他們取出並放入培養皿產乳機制就停止了，他們完全忘了工作舉個例子，左邊有一滴美麗的黃色乳汁右邊什麼都沒有看那細胞核，左邊細胞中的細胞核位於動物體內右邊的則在培養皿中兩者完全不一樣

07:03這告訴我們什麼呢? 從這裡也可得知，周遭的環境主宰一切細胞在不同的環境中會做不同的事但環境究竟給了細胞什麼指示呢? 愛因斯坦曾說過 "一個想法起初若不瘋狂，那之後就沒什麼希望了" 現在你能想像我受到的質疑有多少了吧? 我無法籌到經費無法做許多事但我很高興一切都解決了

07:37我們製作了一個老鼠乳腺細胞的切片這些美麗的腺胞都在這兒每個被紅色物質包圍的都是一個腺胞很好，現在我們要來試著證明我就想，也許那些圍繞腺胞的紅色物質藏著訊息只是人們認為那只是細胞的一部份結構只是人們認為那只是細胞的一部份結構或許那些物質告訴細胞和細胞核該做什麼這些細胞外間質，也就是ECM 指示並告訴細胞該做什麼

08:15所以呢，我們決定像圖上這樣做我們找了一些含有所需的胞外間質的黏稠物質我們找了一些含有所需的胞外間質的黏稠物質將細胞放入其中，觀察了四天左右發現他們重新排列右邊的圖是我們能在培養皿中製造的左邊則是動物體內，也就是活的有機體內的情形培養中所培養的細胞生產了許多奶水紅色的部分充滿奶水這裡的美國觀眾有奶喝了很好，現在這是一個美麗的人類細胞現在大家可以想像，細胞的周遭物質同樣主導一切

08:57接著我們要做什麼呢? 我做了一個極端的假設如下: 若細胞周圍的物質主宰著細胞的工作修復癌細胞的胞外物質會讓癌細胞誤以為正常的繼續運作這有可能發生嗎? 為此我們做了實驗為了達成我們的目的我們需要有個區別好壞細胞的方法左邊是一個正常的細胞一個放在含有3D黏稠膠質中的人乳細胞黏液中含有胞外間質，這些美麗的結構都是來自於此右邊的卻非常醜陋這些細胞不斷增長正常的那邊卻停止了把圖放的更大來看兩邊分別是正常的腺胞和醜陋的腫瘤

09:52我們很好奇腫瘤的表面究竟有什麼? 有辦法使這些細胞平靜下來嗎? 他們之間的訊號非常雜亂，訊息傳遞的路徑一蹋糊塗如何使他們回歸正軌呢? 這實在太棒了，我感到驚訝不已這是之後我們所得到的我們成功的改正了細胞的惡性顯型

10:17(掌聲)

10:20為了讓各位看到細胞的惡性顯型我準備了另外的東西這些小型影片，有點模糊但我們能看到左邊那些是不正常的細胞全部都是惡性的我們在一開始加入了一個抗化劑看看會發生什麼事，他們看起來就像這樣我們將之注射到老鼠體內，如同右邊影片顯示沒有半個細胞會變成腫瘤我們將另一邊注入老鼠體內，腫瘤發生率卻變成100%

10:50這是對於癌症的一個新觀點也是一個具有希望的新看法我們有能力以這樣的水準來處理問題從這些結論得知，細胞的成長與惡性演變發生於組織層面而組織則受到細胞外間質和微小環境的影響因此，細胞的形態與功能活力的進行互動現在這五秒鐘是一段沉澱時間我用來沉澱心情的禱文: 形態與功能

11:33現在各位當然很好奇，接下來我們該如何發展呢? 我們想把這個想法放進臨床治療中在那之前，請各位想想任何一個時刻，當你坐在那邊時你體內的七十兆個細胞胞外間質傳遞訊息給細胞核細胞核也傳遞訊息給胞外間質因此你體內維持著這樣的平衡

12:02我們發現許多東西我們呈現了細胞外的母體與染色質的對話我們展示了乳腺細胞特定的某個基因中，有一小部份的 DNA會對細胞外間質產生回應 DNA會對細胞外間質產生回應研究雖然花了許多年的時間，但卻收穫滿滿

12:22在跳到下張投影片之前，我必須告訴各位還有許多未知的探索等待進行仍有太多秘密是我們尚未了解的我常告訴我的學生和博士後研究員千萬別傲慢，因為傲慢會扼殺對探索的好奇心以及熱情時時刻刻，你都必須想著還有什麼事情等待發掘? 或許我的發現需要更多補充或是經過修改

12:54現在我們有了這項驚人的發現實驗室裡的一個博士後研究員兼物理學家，問我當你把細胞放入時他們發生了什麼事? 一開始他們產生什麼變化? 我說我不曉得，我們無從觀察早期我們還沒有高品質影像這名學生呢，既是一個夢想家和物理學家她做了這件驚人的設計這是一個以3D影像顯示的人乳細胞你看，它不斷的重複這個循環有一個一致的動作若換成癌細胞，它們就全亂掉了而不是規律的運作當我們把癌細胞修復後，它又重回正軌完全令我驚訝不已所以細胞的活動就像胚胎，這是多麼令人興奮的事啊

13:42我想以一首詩來做結我以前很熱愛英國文學大學時我猶豫主修該選什麼? 不幸的或是幸運的，化學獲得了勝利但這邊有首葉慈的詩，我想為各位朗誦最後兩行詩名是"兒戲" "噢身體隨著音樂起舞/噢閃爍生輝的一瞥" 我們如何在舞蹈中找到舞者呢? 這位是摩斯康寧漢我年輕時有幸和他一起跳舞這裡的他是一名舞者當他在跳舞的時候，他既是舞者也是舞蹈本身在他停止的那刻，我們兩者都沒有了這就像形態與功能

14:29現在我想給各位看看我的研究團隊我很榮幸有這些了不起的學生和博士後研究員，從他們身上我學到很多我帶過許多團隊，他們來了又去他們就是未來的希望，而我也試著叫他們別擔心不要怕當漫畫中的那隻貓不敢異想天開

14:54我想留給各位這個問題左邊是海流流入海岸的情景由太空總署的衛星所拍攝右邊則是一座珊瑚若你把乳腺取走並展開把脂肪移除，在培養皿中看起來就像這樣看起來和之前的一樣嗎?兩者的圖案相同嗎? 為什麼大自然會一再重複這些循環呢?

15:21我想向各位報告我們列出了人類的基因組我們知道所有跟基因組有關的事基因的語言，字母.... 但我們對形態的語言以及字母卻是一無所知這一切都是條美好的地平線探索對於年輕人來說是件美好的事對熱情的老年人也是如此，而那就是我

15:48去吧!