肿瘤免疫治疗应采取“鸡尾酒”疗法

 

鸡尾酒原指西方人一种饮酒的方式,将几种不同风格的酒调在一起。鸡尾酒疗法,是指将多种药物混合,用特殊的方法将其混合均匀,以减少单一用药产生的抗药性。...



导读“这不是盲目地堆砌药物,”纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 的肿瘤科医生Jedd Wolchok说,“而是在理解药物机理的同时,找出在什么时候需要什么样的药物。”

在人类对抗癌症的世纪大战中,最显著的成就莫过于大幅提高了儿童白血病的存活率。从20世纪60年代到21世纪初,科学家将急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童患者的存活率从10%提升到90%。

不过,很多人可能没有注意到,取得这一成就并不完全源于创新药物或科技发展,更多的是将已有的不同药物进行排列组合——也就是联合疗法(Combination Therapies)。

“这不是盲目地堆砌药物,”纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 的肿瘤科医生Jedd Wolchok说,“而是在理解药物机理的同时,找出在什么时候需要什么样的药物。”

这一案例对当前的癌症研究有着特殊的意义。如今,一类创新免疫药物的推出让人们对开发新的癌症联合疗法燃起希望。这类药物就是免疫检查点抑制剂,它们能够加强免疫系统对癌细胞的攻击,且在单独使用时就能取得显著的效果。目前,很多临床试验者正试图将这类药物与其他的癌症疗法(如放疗、化疗、溶瘤病毒、细胞疗法等)组合在一起,期望找到更有效的联合疗法。

癌细胞利用抑制性检查点蛋白(Inhibitory Checkpoint Protein)来躲避免疫系统中T细胞的攻击。在健康细胞中,这些蛋白可防止被自身免疫系统“误伤”,但这同时也会限制免疫系统发现和攻击肿瘤的能力。而免疫检查点抑制剂能破除这一限制,让聚集在肿瘤周围的T细胞杀伤癌细胞。

第一例检查点抑制剂于2011年被FDA批准,名为Ipilimumab,它能够抑制CTLA-4这一检验点蛋白。在针对晚期黑色素瘤的临床试验中,虽然Ipilimumab只对20%左右的患者有疗效,但是一些患者在接受治疗十年后仍然健在。而其他抗癌药虽然能在短期内对更多的病人产生效果,疗效却不如免疫疗法那么持久。在这之后,PD-1这一检查点蛋白的抑制剂药物Nivolumab也被FDA批准。同时,越来越多的公司和科研机构也加入到开发检查点抑制剂药物的大潮中来。
▲ 我们需要将两种癌症治疗手段结合起来,增加患者的短期与长期生存率(图片来源:Nature)


如今,虽然检查点抑制剂类药物数量在飞速增加,但是这些药物都遇到同样的一个障碍——就是只有少数患者的病情能够得到持久的缓解。而对于某些肿瘤,例如前列腺癌和胰腺癌,这些药物的疗效甚微。

进一步的研究发现,这些疗效不明显的病人在治疗开始时,其体内肿瘤周围并没有很多T细胞聚集。因此,研究人员推测,如果能够先提高T细胞对肿瘤的反应,并让它们聚集到肿瘤周围,那么检查点抑制剂的疗效可能就会大大增加。

这一想法引起了很大的反响,大家立刻开始尝试哪些疗法可以对免疫疗法产生额外的促进作用——放疗和某些化疗能够杀死足够多的癌细胞并释放出大量肿瘤抗原蛋白,后者可激活免疫系统,从而产生更多的T细胞;肿瘤疫苗中也含有肿瘤抗原蛋白,可能也有类似的效果。“从某种程度上说,几乎任何疗法都可以有效地与免疫疗法进行组合。”加州大学洛杉矶分校医学中心的Edward Garon博士说。

最初进行的一例联合疗法试验是将Ipilimumab和Nivolumanb这两种检查点抑制剂组合在一起。试验结果发现,这种联合疗法对58%的晚期黑色素瘤患者有效,而Ipilimumab单独使用只对19%的病人有效。虽然,这两种检查点抑制剂靶点(CTLA-4和PD-1)都会抑制T细胞的激活,但是它们分别作用于T细胞激活过程中的不同阶段。可以想见,同时阻断CTLA-4和PD-1的功能可以更有效的激活T细胞,故而对肿瘤杀伤力更大。

▲ 组合疗法的临床试验数正在不断增加
靶向药物与检查点抑制剂的组合是另一个研究热点。靶向药物的目标是带有特定突变的蛋白,这些药物对于那些体内含有特定突变的患者通常疗效显著,但是随着癌细胞继续变异,肿瘤会对靶向药物产生抗性。研究人员希望,靶向药物与检查点抑制剂的组合能够综合两种疗法的优点:对更多病人有效,同时保持长久的疗效。

联合疗法的试验需要仔细的筹划,以找到恰当的组合和用药的时机。同时,联合疗法的副作用也是研究人员需要注意的问题。尽管有这些顾虑,Edward Garon博士仍然为成为免疫疗法大潮中的一员而感到兴奋。去年秋天,他参加了一场为癌症患者举办的晚宴。这些患者都是他主持的第一例免疫疗法临床试验中收效显著的幸运儿。当Garon博士环顾四座时,这些三年前已经处于肺癌晚期、虚弱到无法工作的患者们如今的康复进度让他感到振奋。现在,他们有的重新开始了事业,有的则重拾起了以前的爱好。

“以前我们从来都没有可能举办这样的晚宴,”Garon博士说:“我多么希望以后能够有更多这样的机会。”

Cocktails for cancer with a measure of immunotherapy,Nature 532,162–164(14 April 2016)   doi:10.1038/532162a

  • (来源:药明康德 2016-04029)
延伸阅读


鸡尾酒疗法可改善胰腺癌治疗


鸡尾酒原指西方人一种饮酒的方式,将几种不同风格的酒调在一起。鸡尾酒疗法,是指将多种药物混合,用特殊的方法将其混合均匀,以减少单一用药产生的抗药性。近日,大卫·达兰特(David Durrant)在实验生物学2014年会议上发表了一项研究结果,显示使用鸡尾酒疗法治疗胰腺癌比单独使用某一种传统的化疗药物更加有效。这项研究由美国心脏协会资助,并获得美国国家卫生研究院( National Institutes of Health )优异奖。

胰腺癌是美国癌症死亡的第四大杀手,同时是所有主流癌症中总存活率最低的(约6%)。目前的治疗手段成功的例子十分有限,有人预计在2015年之前胰腺癌的排名将会上升至第二位。通过做手术切除肿瘤是得救的最佳办法,但只有15%的被确诊为胰腺癌晚期的患者有这个机会。在过去的二十年里,患者的预后只得到了非常有限的改善,我们迫切地需要新的疗法和治疗方案。

大卫·达兰特(David Durrant),弗吉尼亚联邦大学的医学院的实验室的一名博士学位学生,正在研究一种新的胰腺癌的联合疗法。传统的化疗药物阿霉素(DOX),早已被用于多种癌症的治疗上。然而,由于活化的特异性生存蛋白的增加,或通过增加药物转运蛋白而降低药物在细胞水平的表达,所有患者普遍获得了DOX耐药性。对胰腺癌尤其如此,那些包含有阿霉素的多种治疗策略全都无效。目前的研究主要集中在针对这些耐药机制,使癌细胞重新对阿霉素敏感,给予胰腺癌患者们同病魔斗争的另一种选择。

在目前的研究中,达兰特用胰腺癌细胞来评估阿霉素(DOX)结合苯扎贝特235(BEZ)的疗效。结果表明,DOX和BEZ的结合使用比起单种药物更能杀死胰腺癌细胞。这与DNA损伤和细胞凋亡的增加(程序性细胞死亡)相关。更有趣的是,BEZ与DOX结合能使DOX在癌细胞中的积累显著增高。其结果证明了 BEZ i.e的双项功能,首要功能是抑制相关的存活蛋白;另一个新功能是抑制药物输出,从而维持癌细胞中阿霉素的积累。此外,该结合增强杀伤癌细胞的体外效应在体内模型中得到确认。BEZ和DOX的结合疗法抑制小鼠胰腺肿瘤异转移的能力也比单种药物强。

BEZ和DOX的结合疗法能更好地杀死胰腺癌细胞,这一结果令人兴奋,也许科学家能够据此能开创一种临床治疗胰腺癌的可行的治疗方案。

(来源:生物探索 2014/05/04 )


鸡尾酒疗法有效降低HIV传播风险


美国研究人员公布的研究成果显示,常用于治疗艾滋病的鸡尾酒疗法还可以显着降低艾滋病病毒的传播风险。

华盛顿大学、弗雷德哈钦森癌症研究中心等机构的研究人员对非洲7国的3381对异性伴侣进行了研究,每对伴侣中只有一人的艾滋病病毒检测结果呈阳性。研究开始时,他们接受了艾滋病预防知识的咨询,并接受了如何安全进行性行为的培训。研究过程中,349名病毒感染者接受鸡尾酒疗法治疗,其他3032名感染者接受安慰剂治疗。病毒感染者的伴侣每3个月接受一次血液检测,以确定他们是否受到感染。

研究显示,两年后,病毒感染者的伴侣中仍有103人感染了艾滋病病毒,不过其中只有一人的伴侣接受鸡尾酒疗法治疗。也就是说,接受鸡尾酒疗法治疗的感染者将病毒传播给伴侣的风险降低了约92%。

这项研究结果已发表在英国《柳叶刀》杂志上。研究人员认为,这些结果提供了鸡尾酒疗法可降低艾滋病病毒传播风险的“迄今最强的证据”,其原因在于鸡尾酒疗法联合使用多种抗逆转录病毒药物,可降低艾滋病病毒感染者血液中的病毒浓度,从而降低其传染能力。

(来源: 新华网 2010/05/27)



世界因你而美丽——影响世界华人何大一

何大一:用鸡尾酒疗法打败艾滋病的第一人


国际著名艾滋病研究专家何大一博士是世界闻名微生物研究院,艾伦戴蒙德艾滋病研究中心首任科学研究主任和首席执行官,他也是美国洛克菲勒大学艾琳戴蒙德教授。

何大一是世界上最早认识到艾滋病是由病毒引起的科学家之一,也是首先阐明艾滋病病毒复制多样性的科学家之一。1996年,何大一被评为《时代》杂志年度人物,2001年,获得美国“总统国民勋章”,2006年,由美国加州时任州长阿诺德•施瓦辛格等推荐,入选首届加州名人堂。2010年,被《时代》杂志称为“打败艾滋病的人”。

剪不断的爱国情怀

何大一13岁时,和家人一起移民美国,1974年,他获得加州理工学院的学士学位,并于1978年荣获哈佛大学医学博士,毕业后从1978年至1982年在加州大学洛杉矶西奈医疗中心从事内科临床研究。从1982年至1985年在麻省总医院进修传染病学。

作为一名科学家,何大一的活动空间不仅仅局限于实验室。他把艾滋病研究与防治工作扩展到了世界各地,特别是中国。如今,何大一已经在艾滋病研究领域的最前沿工作了33年,发表了400多篇学术论文。他和他的团队致力于研究联合抗病毒疗法──即鸡尾酒疗法,这种疗法的原理是选用多种抗艾滋病药物组成一个组合,这是目前最常用的、效果最显著的艾滋病治疗方法之一,其中“组合”的策略与调制鸡尾酒过程类似,故被称为“鸡尾酒疗法”。自1996年在已开发国家使用以来,有效降低了艾滋病人死亡率。

基于他首创鸡尾酒疗法的卓越贡献,1996年被美国《时代》周刊评选为当年的年度风云人物,评价他是为人类对抗艾滋病扭转乾坤的真正英雄。

2002年,何大一以1美元象征性的价钱,把他与艾伦戴蒙德中心所拥有的疫苗制造专利技术转移给中国政府,以支持对中国内地艾滋病防治事业。他介绍,有些疫苗已在云南等地批量制造,未来可望减低中国艾滋病患者的治疗费用。

何大一说:“鸡尾酒疗法发明以后,很多科学家将它带到了非洲、泰国等艾滋病疫情严重的地区,我也去过非洲,但我的背景更自然地把我引向了中国。”

2003年他发起和领导了“中国艾滋病防治行动”(CAI),致力于减少艾滋病的破坏性与蔓延,集中资源和合作机构的专门技能,持续努力抵抗艾滋病对中国社会和全人类的侵蚀。此前,艾滋病病毒呈阳性的母亲向婴儿传播艾滋病的几率达35%,何大一的“中国艾滋病防治行动”开始以后,几率降低至1%以下。2007年,他又与清华大学合作建立“艾滋病综合研究中心”,任中心主任,为中国艾滋病防治工作提供了良好的平台。

不仅如此,何大一还牵线搭桥,积极与美国盖茨?美琳达基金会联系,请他们赞助篮球明星姚明、约翰逊拍摄艾滋病公益广告,该片2004年底在中国的电视台播出。“片中提倡消除对艾滋病人的歧视,起到了非常好的作用。”何大一深感欣慰。

在何大一的艾伦?戴蒙德艾滋病研究中心,有近三分之一的研究人员来自亚洲,特别是中国与印度。从这个研究中心走出去的科学家把关于艾滋病防治的最新成果带到了包括中国的世界各地。何大一说:“我很欣慰地看到,中国疾病预防控制中心、清华大学、香港大学等地艾滋病研究机构的负责人都是我的学生。”

目前,何大一的研究中心正在全力以赴地试制疫苗以抵挡艾滋病的流行。他一直致力于以抗体为基础和长期抗逆转录病毒药物的提前预防,制止或减缓艾滋病疫情的蔓延,共同帮助解决艾滋病在中国蔓延的危机。

与艾滋病的战争还没有结束

何大一以他卓越的科学贡献获得了很多荣誉勋章和奖项,他是美国13所大学的荣誉博士,其中包括斯沃思莫尔大学,塔夫茨大学,哥伦比亚大学,杜兰大学,纳塔尔大学和清华大学。他也是加州理工学院,麻省理工学院及哈佛公共卫生学院毕业典礼的发言人。他获得了恩斯特荣格医学奖,纽约市长颁发的科学与技术卓越成就奖,施贵宝奖和赫司特美罗德国医药公司奖。

何大一是美国艺术与科学院院士,台湾中央研究院院士,中国工程院院士,及美国医学科学院院士。北京协和医院名誉教授,中国医学科学院名誉教授,中国科学院名誉教授,香港大学名誉教授,武汉大学名誉教授,复旦大学名誉教授。他还被选入加洲名人堂。

与此诸多殊荣如影随形的还有压力与质疑。何大一坦言:“当各种荣誉将他推向前台,也同时将我置于压力舱中。由于鸡尾酒疗法的发明,很多人以为艾滋病从此即被攻克,但事实上,艾滋病感染人数还在不断增加,特别是在发展中国家,”何大一说,“过高的期待给了我无穷的压力,我们只是赢得了一场战斗,战争还没有结束。”

从1981年,开始接触艾滋病病毒,何大一已经坚持研究这个病毒30多年了,“鸡尾酒”疗法虽然不能完全治愈艾滋病,但它是目前阻断艾滋病进攻的最有效的办法。尽管如此,何大一并没有躺在荣誉上,而是从未停止过疾步前行:“每年还有200多万的新感染者,所以我不觉得我们已经赢了,这个病毒是很小,但是它真的很厉害,变得很快。”

2014年3月,何大一在《科学》杂志发表了其实验室的最新突破——长效型抗艾滋病药物GSK 744LA的研究。这种药物注射进人体后,可维持3至4个月药效,能有效帮助高风险人士降低感染艾滋病机率,有望成为艾滋病疫苗问世前的过渡方案。2014年11月,GSK 744LA已准备进入第三期临床试验。

何大一说:“艾滋病毒很复杂,变化很快。未来十年内,还不可能会有疫苗,我们需要更多的基础科学研究来帮助我们认识它。”即使这个病毒根本没有办法治愈,何大一还是会选择将自己的全部都奉献给这项研究。“我已经60多岁了,再做30年的研究我想不可能了,可是我最少还可以做10年的时间,我会继续研究这个问题。”

在科研过程中失败和困难是家常便饭,是常常会遇到的事情,“但是一定要坚持,一定要对于目标许下最坚实的承诺,就是‘一定要’的精神。”何大一从没有因为失败和困难动摇过,“也许我们每个人都会受到时代的影响、受到大环境的影响和受到长辈的影响,所以我们要忠实地做自己,坚持自己的信念。”这也许就是30多年支撑何大一的医学精神与研究信念。也是这样坚定的信念,让艾滋病毒在他面前止步不前,难以蔓延。

(来源:中国新闻网 2015/03/19 )


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