建议总局发布：豁免BE的药品名单

作者：毒手药王 来自：蒲公英

理由一：哪些化学药可能免做人体生物等效性研究？就直接明确了吧。

在全球还没有摆脱金融危机的困扰、中国政府在提倡“转变经济增长方式”、在国家局在推行新版GMP、提高行业集中度、鼓励创新的大背景下，用于研发的资金仍是捉襟见肘，更不可以把这些有限的资金投入到去证明“地球人”早已证明过的重复的、无为的所谓对比研究中去。劳心费力的。

理由二：对于Biowaiver，不管是FDA或EMA还是WHO都有一系列的文件来指导。

对于咱们国家来说，Biowaiver文件还不是特别多。最新发布的是人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）只说了渗透性试验适用性的推荐试剂

。也未提出豁免的具体品种。

老的法规说：

在某些情况下，可以不考虑进行生物等效性研究或免除生物等效性研究。

1、缓释/控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂：一般需考虑进行生物等效性等研究。只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究。

2、简单的静脉注射用水溶液（静脉注射液、输液），但不包括胶束、脂质体等“复杂”的注射剂；

3、人工泪液、润滑剂、灌洗液及冲洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液；

4、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液；

5、药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的；

6、血液透析液或腹膜透析液；

7、维生素类制剂，消化酶类制剂；

8、口服固体制剂

a.高溶解性/高通透性的药物:药物体内吸收的限速步骤主要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出，其溶出速度同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程，这种情况下，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，此类情况下通过对比药物溶出曲线，如果溶出行为相似，一般可免除生物等效性研究。

b.低溶解性/高通透性的药物:药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，可能建立明确的体内外相关关系。此类情况下，如果药物已有明确的体内外相关，一般也可免除生物等效性研究。

但申请免除生物等效性研究，应该提供详实、充分的相关资料，否则，仍需要进行生物等效性研究。

都未见明确豁免的具体品种。

理由三：看看历史上欧美WHO的相关规定

1995年Amidon 与其合作者创建的生物药剂学分类系统 (Biopharmaceutis classification system,BCS) 已 逐渐成为全球药品开发管理的一个重要工具，按照溶 解度和渗透性,将药物分为四类。依据 BCS 分类,活性 药物成分(Active Pharmmaceutical Ingredient,API) 分为四种类型:I 类:高溶解度,高渗透性；II 类:低溶解度,高渗透性；III 类:高溶解度,低渗透性；IV 类:低溶解度,低渗透性 自引入 BCS 后,其有效性和适用性是广泛研究和 讨论的主题。BCS I、II 和 III 类药物作为生物等效豁免 候选药物,为了评价其适用性,研究者进行多项研究, 这些工作对全球药政法规产生很大影响。首先,BCS 系统仅用于豁免放大规模和批准后变更(Immediate- release)IR(常释)制剂的生物等效性研究,即仅依据 体外溶出度试验结果批准药物,而不是要求进行人体受 试者的生物等效性研究。之后,生物等效性豁免原则扩 大到新仿制药的批准。这样,可以避免进行不必要的人 类试验,从而显著减少仿制药的开发费用。

2000 年,美国 FDA 依据 BCS 发布了 IR 口服固体制 剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免指南,IR 口服 固体制剂中的高溶解度和高渗透性药物成分(I 类)体内 溶解迅速,指南建议申请者对该类成分提出生物等效性研究豁免要求,但需满足以下条件:

1、在胃肠道内药物必须稳定;

2、 IR 口服固体制剂中辅料对口服制剂的吸收速率和 吸收程度无显著影响;

3、药物治疗指数不得过窄;4、药物在口腔不被吸收。

2001 年,欧洲药物管理局(EMA)发布了关于生物 利用度和生物等效性研究的指南,其采用了 BCS 体系, 并接受基于 BCS 的生物等效豁免,但尚缺乏成功使用 BCS 支持生物等效豁免的共识。为了在欧洲共同体内统一 应用生物等效豁免原则,2009 年新增了一项附件,其中 包括应用生物等效豁免原则的专门的技术要求。基于 BCS 的生物等效豁免原则适用于满足以下条件的 IR 制剂:1 药物活性成分属于 BCS I 类或 III 类药物;2药物溶出迅 速(15min 内 >85%);3 I 类药物中辅料对其生物利用 度无任何可疑影响,III 药物试验制剂与参考制剂的辅料性 质相同、含量相似;4在治疗浓度范围内认为药物活性成 分无关键作用。

1999 年,世界卫生组织(WHO)在其蓝皮书中引入BCS 概念,2006 年,在提议中阐明基于 BCS 的生物等效 豁免标准,免除 WHO 基本药物示范目录中 IR 口服固体 制剂的体内生物等效性研究。与 FDA 规则不同,它修订 了 BCS 分类标准,扩大了生物等效性研究豁免的应用范围。 在公共领域,根据已有数据,分配基本药物目录中被指定 为 BCS 分类药物的口服制剂,并对其生物等效豁免资格 进行评价。

根据当前药物评估规定,如果符合以下两个条件,那 么可免除生物等效性研究：

(a) 仿制口服液,不含可能影 响药物吸收的辅料;

(b) 批准后变更 IR 口服固体制剂,其 药物活性成分属于 I 类药物。

总之，FDA 的生物等效性研究豁免标准相对保守,仅限 于高溶解度、高渗透性的BCS I 类药物。WHO 修订了高溶解度和高渗透性的定义,将生 物等效性研究豁免范围扩大至高溶解度、弱渗透性的BCS III 类药物和符合一些要求的BCS II 类 药物。EMA 的要求与上述两种标准稍微不同,其生物 等效性研究豁免范围从BCS I 类药物扩大至快速溶出的III 类药物。

附：属于治疗窗窄的部分药物目录（不适用基于bcs的生物等效性豁免）：氨茶碱、茶碱、胆茶碱、双羟丙茶碱、苯妥因钠、丙戊酸、炔雌醇/孕酮制剂、地高辛、洋地黄毒甙、华法令钠、甲磺酸异他林吸入气雾剂、卡马西平、可乐定透皮贴剂、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎尼丁、硫酸哌唑嗪、硫酸异丙肾上腺素、米诺地尔、扑米酮、碳酸锂、盐酸克林霉素、盐酸可乐定、盐酸普鲁卡因胺、divalproex钠、左甲状腺素钠、环孢霉素A、他克莫司、西罗莫司、丙戊酸/丙戊酸钠［注：上述药物如无特别标明，一般指口服给药制剂。］

理由四：看看国外已有参考目录

2014年口服常释剂型FIP豁免名单

BCS分类Ⅰ    乙酰水杨酸、盐酸阿米替林（1或2）、富马酸比索洛尔、磷酸氯喹、硫酸氯喹、盐酸氯喹、磷酸可待因（1或3）、盐酸强力霉素（盐酸多西环素）、氟康唑、异烟肼（1或3）、左乙拉西坦、左氧氟沙星、甲硝唑、泼尼 松龙、泼尼松、磷酸伯氨喹、普萘洛尔、维拉帕米（1或2）、硫酸奎尼丁（1或3，不能豁免）、硫酸奎宁（1或3,300mg剂量，不能豁免，EU和US认 为2，WHO认为1)、司他夫定、齐多夫定、依那普利（1或3）（2015预增）。

BCS分类Ⅱ    双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、依非韦伦（2或4）、布洛芬、酮洛芬、盐酸甲氟喹（2或4）、硝苯地平、吡罗昔康、利福平、卡马西平（2015预增）。

BCS分类Ⅲ    对乙酰氨基酚、阿替洛尔、西咪替丁、盐酸乙胺丁醇、拉米夫定、盐酸甲氧氯普胺、吡嗪 酰胺、盐酸雷尼替丁、阿昔洛韦（400mg片3类，800mg片4类）、盐酸阿莫地喹EMA、WHO定3类，FDA定4类）、叶酸（2015新增）、氢氯 噻嗪（2015预增）、利巴韦林（2015预增）。

BCS分类ⅢⅣ    乙酰唑胺、盐酸环丙沙星、呋塞米

综上所述，强烈建议：给个名单吧，总局是否能给个豁免BE的具体药品名单。

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