怎样把一个纠结的临床问题挖掘到极致?

 

每个大夫都经历过治疗矛盾的困境,在治疗获益和可能引起的副作用之间举棋不定,这对于临床工作很煎熬,但也恰恰是临床大夫的科研出路。...

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作者:Karry

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每个大夫都经历过治疗矛盾的困境,在治疗获益和可能引起的副作用之间举棋不定,这对于临床工作很煎熬,但也恰恰是临床大夫的科研出路。

Karry曾经在本号上发表过一篇文章,“一项临床试验到底能发多少篇文章”,主要和大家横向梳理了一项临床试验能够从哪些角度进行分析、写作SCI文章。今天这篇文章其实是它的姊妹篇,和大家一起学习一下如何从一个临床问题着手,纵向深入对其进行研究、发表文章,最终指导临床应用。

今天举例的临床问题是“房颤合并颅内微出血的患者要不要继续抗凝?”这只是众多临床治疗矛盾之一,希望借此问题的讨论对大家有所启发。(回复171023可下载文献,一周有效)

回想一名神经科大夫,在临床遇到房颤患者,首先要根据CHADS2-VASC评分评估一下患者是否需要启动抗凝,如果符合抗凝指征,又要评估患者是否有出血风险,对于能够明确回答是或否的患者,治疗选择都比较简单。但是对于那些有可能存在出血风险的患者,是否给予口服抗凝药治疗,才是大夫真正头痛的问题,也是研究的着眼点。

脑微出血(CMB)是指小血管病变导致的微小出血,引起铁色素在脑组织沉积,通常表现为MRI T2*加权像上的低信号区域。最常见的引起CMB的因素有脑淀粉样变和控制较差的高血压,前者引起的CMB多位于脑叶,后者多位于深部脑组织。CMB经常偶然检测到,在年龄≥80岁的老年人群中检出率高达40%。

研究表明脑微出血(CMB)可能会增加颅内出血性卒中(ICH)的风险,于是我们可以把研究问题具体化,从“房颤患者合并出血风险要不要继续口服抗凝药治疗?”缩小到“房颤患者合并脑微出血(CMB)是否要继续口服抗凝药治疗?”。

要回答这个问题,我们还要继续把上述问题进行拆分,逐个研究:
1
房颤会增加CMB风险么?


一项回顾性研究[1],纳入785名缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者,发现合并房颤的患者出现CMB的比例高于无房颤的患者(36.7% vs. 22.8%,P=0.03)。此外,口服抗凝药的患者出现CMB的比例高于未服药患者。而且CMB部位主要位于脑叶,口服抗凝药患者CMB的数量也更多。

这项研究提示CMB在老年卒中合并房颤的患者较常见,而且口服抗凝药可能会增加脑叶CMB的风险。但是,要建立明确的房颤与CMB之间的因果关系,还需要设计更为严谨的前瞻性队列研究结果。
2
CMB是华法林相关的颅内出血的风险因素么?
上一个研究中,研究者提到了口服抗凝药的患者出现CMB的比例较高,那么反过来,CMB是否可以作为华法林相关颅内出血的一个预测性风险因子呢?

另外一项研究[2],纳入了24名口服华法林期间发生颅内出血的患者,以及48名使用华法林未发生颅内出血的患者,结果观察到颅内出血组出现CMB的患者比例明显高于对照组(79.2% vs 22.9%: p < 0.001),而且CMB的数目也明显多于对照组(9.0 +/- 26.8 vs 0.5 +/- 1.03: p < 0.001)。逻辑回归分析显示CMB与华法林相关的颅内出血独立相关。

但是,这篇文章并没有说明CMB患者服用华法林的风险和获益哪个更大,有待更深入的研究。
3
抗栓治疗、CMB和颅内出血风险之间的关系?
这种针对一个矛盾问题的研究,肯定要有Meta分析啦。果然有人统计了涉及到CMB、抗栓治疗和颅内出血风险内容的研究队列[3],做了以下几个方面的分析:

1)颅内出血的患者与缺血性卒中或短暂性脑缺血患者相比,无论使用抗血小板治疗还是华法林治疗,颅内出血组出现CMB的比例更高。
2)颅内出血患者,使用华法林vs不使用华法林相比,前者CMB出现率更高。

3)颅内出血患者,使用阿司匹林vs不使用阿司匹林相比,前者CMB出现率轻度升高。
4)在对768名服用抗栓药物的患者的随访中,观察到基线CMB的水平与随后颅内出血风险增加相关( OR, 12.1; 95% CI, 3.4–42.5; P 0.001)。
从以上的研究来看,现在最缺乏的是前瞻性的研究,来证明房颤合并CMB的患者,服用口服抗凝药的获益/风险比。此外,还有很多待解决的问题:

新型抗凝药物与华法林相比,对房颤合并CMB患者的治疗效果是否有差异?

哪些因素会导致CMB?

房颤患者启动抗凝治疗前是否需要筛查CMB?

这些都需要进行系统的研究。

目前有三项正在进行的临床试验都把问题指向了这些方面:

CROMIS 2研究,卒中患者CMB的临床意义研究;

HERO研究,通过MRI影响来预测口服抗凝药引起的颅内出血风险;

CMB-NOW研究,非瓣膜性房颤患者合并缺血性卒中后使用非维生素K口服抗凝药或者华法林治疗过程中微出血情况的研究。

参考文献:

1.    Horstmann S, Mohlenbruch M, Wegele C, Rizos T, Laible M, Rauch G, et al. Prevalence of atrial fibrillation and association of previous antithrombotic treatment in patients with cerebral microbleeds. Eur J Neurol. 2015;22(10):1355-62..

2.    Lee SH, Ryu WS, Roh JK. Cerebral microbleeds are a risk factor for warfarin-related intracerebral hemorrhage. Neurology. 2009;72(2):171-6.

3.    Lovelock CE, Cordonnier C, Naka H, Al-Shahi Salman R, Sudlow CL, Sorimachi T, et al. Antithrombotic drug use, cerebral microbleeds, and intracerebral hemorrhage: a systematic review of published and unpublished studies. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2010;41(6):1222-8.

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