【互帮互助第五十期】肺部肿瘤2015新分类和解读

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本期帮助对象：



共九个大类：

• 上皮源性肿瘤 Epithelial tumors
• 神经内分泌肿瘤Neuroendocrine tumors
• 唾液腺型肿瘤 Salivary gland-type tumors
• 乳头状瘤 Papillomas
• 腺瘤 Adenomas
• 间叶组织肿瘤 Mesenchymal tumors
• 淋巴组织肿瘤 Lymphohistiocytic tumors
• 异位起源肿瘤 Tumors of ectopic origin
• 转移瘤 Metastatic tumors

【上皮来源Epithelial tumors】

1.腺癌Adenocarcinoma

1)鳞屑样腺癌Lepidic adenocarcinoma

2)腺泡样腺癌Acinar adenocarcinoma

3)乳头状腺癌Papillary adenocarcinoma

4)微小乳头状腺癌Micropapillary adenocarcinoma

5)实性腺癌Solid adenocarcinoma

6)浸润性黏液腺癌Invasive mucinous adenocarcinoma

＊混合浸润性粘液性和非粘液性腺癌 Mixedinvasive mucinous and nonmucinous adenocarcinoma

7)胶样腺癌Colloid adenocarcinoma

8）胎儿型腺癌Fetal adenocarcinoma

9）肠腺癌 Enteric adenocarcinoma

10）微浸润腺癌MIA Minimally invasive adenocarcinoma

＊非粘液性Nonmucinous

＊粘液性Mucinous

11）侵袭前病变 Preinvasive lesions

＊非典型腺瘤样增生AAH Atypicaladenomatous hyperplasia

＊原位腺癌AISAdenocarcinoma in situ：非粘液性Nonmucinous；粘液性Mucinous

2.鳞癌Squamous cell carcinoma

1）角化型鳞癌Keratinizing squamous cell carcinoma

2）非角化型鳞癌Non-keratinizing squamous cell carcinoma

3）基底样鳞癌Basaloid squamous cell carcinoma

4）侵袭前病变 Preinvasive lesion

＊鳞状细胞原位癌 Squamous cellcarcinoma in situ

3.神经内分泌肿瘤Neuroendocrine tumors

1）小细胞肺癌Small cell carcinoma

＊复合性小细胞癌 Combined smallcell carcinoma

2）大细胞神经内分泌癌Large cell neuroendocrine carcinoma

＊复合性神经内分泌癌 Combinedlarge cell neuroendocrine carcinoma

3）类癌Carcinoid tumors

＊典型类癌Typical carcinoidtumor

＊不典型类癌Atypical carcinoidtumor

4）侵袭前病变Preinvasive lesion

＊弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生Diffuseidiopathicpulmonary neuroendocrine cellhyperplasia

4. 大细胞癌Large cell carcinoma

5. 腺鳞癌Adenosquamous carcinoma

6. 肉瘤样癌Sarcomatoid carcinomas

1）多形性癌Pleomorphic carcinoma

2）梭形细胞癌Spindle cell carcinoma

3）巨细胞癌Giant cell carcinoma

4）癌肉瘤Carcinosarcoma

5）肺母细胞瘤Pulmonary blastoma

7. 其他和未分类癌Other and Unclassified carcinomas

1）淋巴上皮瘤样癌Lymphoepithelioma-likecarcinoma

2）NUT癌 NUTcarcinoma

8. 唾液腺肿瘤Salivary gland-type tumors

1）粘液表皮样癌Mucoepidermoid carcinoma

2）腺样囊性癌Adenoid cystic carcinoma

3）上皮－肌皮样癌Epithelial-myoepithelialcarcinoma

5）多行性癌Pleomorphic adenoma

9. 乳头状瘤Papillomas

1）鳞状细胞乳头状瘤Squamous cell papilloma

＊外生型Exophytic

＊内翻型Inverted

2）腺体乳头状瘤Glandular papilloma

3）鳞状细胞和腺体混合性乳头状瘤Mixed squamous and glandular papilloma

10.腺瘤Adenomas

1）硬化型肺泡细胞癌Sclerosing pneumocytoma

2）肺泡状腺瘤Alveolar adenoma

3）乳头状腺瘤Papillary adenoma

4）粘液状囊腺瘤Mucinous cystadenoma

5）粘液腺腺瘤Mucous gland adenoma

【间叶来源Mesenchymal tumors】

1.肺错构瘤Pulmonary hamartoma

2.软骨瘤Chondroma

3.血管周围上皮样肿瘤PEComatous tumors

1）淋巴管平滑肌瘤病Lymphangioleiomyomatosis

2）PEC瘤，良性PEComa,benign

*透明细胞瘤Clear cell tumor

3）PEC瘤，恶性PEComa, malignant

4.先天性支气管周围肌纤维母细胞瘤Congenital peribronchialmyofibroblastic tumor

5.弥漫性肺淋巴管瘤病Diffuse pulmonarylymphangiomatosis

6.炎性肌母细胞瘤Inflammatory myofibroblastictumor

7.上皮样血管内皮细胞瘤Epithelioidhemangioendothelioma

8.胸膜肺母细胞瘤Pleuropulmonary blastoma

9.滑膜肉瘤Synovial sarcoma

10.肺动脉内膜肉瘤Pulmonary artery intimal sarcoma

11.肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排Pulmonary myxoid sarcomawith EWSR1–CREB1 translocation

12.肌上皮肿瘤Myoepithelial tumors

1）肌上皮瘤Myoepithelioma

2）肌上皮癌Myoepithelial carcinoma

【淋巴来源Lymphohistiocytic tumors】

1.结外黏膜相关淋巴样组织的边缘区域的B细胞淋巴瘤（MALT型边缘区B细胞淋巴瘤）Extranodalmarginal zone lymphomas of mucosa-associated Lymphoid tissue (MALT lymphoma)

2.弥漫性大B细胞淋巴瘤Diffuselarge cell lymphoma

3.淋巴瘤样肉芽肿病Lymphomatoid granulomatosis

4.血管大B细胞淋巴瘤Intravascularlarge B cell lymphoma

5.郎格罕斯细胞组织增生症Pulmonary Langerhans cellhistiocytosis

6.Erdheim–Chester综合症／多骨型硬化组织细胞增生症Erdheim–Chester disease

【异位来源Tumors of ectopic origin】

1.生殖细胞瘤Germ cell tumors

1）畸胎瘤，成熟性Teratoma, mature

2）畸胎瘤，不成熟性Teratoma, immature

2.肺内胸腺瘤Intrapulmonary thymoma

3.黑色素瘤Melanoma

4.脑膜瘤Meningioma, NOS

【肺转移瘤Metastatic tumors】作者：张杰 邵晋晨 朱蕾

中华病理学杂志, 2015,44(09): 619-624

第4版WHO肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤分类(以下简称2015版)于2015年初出版[1]，经过10余年的发展，与2004版[2]相比，2015版主要是在肺腺癌分类方面进行了重新认识，采纳了2011年国际肺癌研究学会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)公布的肺腺癌的国际多学科分类[3]。除此之外，还将小细胞癌、大细胞肺神经内分泌癌、不典型类癌及类癌统一归为肺神经内分泌肿瘤，并对鳞癌、大细胞癌及肉瘤样癌分类做了一定的变更。对于肺良性肿瘤方面最大的改变是正式将"硬化性血管瘤"更名为"硬化性肺细胞瘤"，并增加了一些新病种。本文就2015版的主要变化做简要介绍。随着全球肺腺癌发病率的不断上升并已明显超过肺鳞癌，2015版一改前几版的排序，将腺癌排至第一位论述。2015版基本上全面采用2011年国际肺腺癌多学科分类的内容，只是在部分内容上有所增减，由于国内同仁对2011年国际腺癌分类均已比较熟悉，故不再赘述。以下主要简述2015版在2011年国际肺腺癌分类基础上有所改变、增述或有新意的内容。

(一)肺腺瘤样不典型增生(AAH)

2015版提出AAH在浸润前病变中与肺鳞状上皮异型增生的地位相等同，AAH病灶通常≤0.5 cm，但偶尔可达1.2 cm。AAH和原位腺癌在形态学改变上是有连续性的，AAH的诊断需结合组织结构、细胞学特征等多个因素进行综合分析判断。由于AAH与原位腺癌的鉴别存在一定困难，强调原位腺癌通常更大(>0.5 cm)，肿瘤细胞更加丰富、拥挤且原位腺癌的细胞异型性更大，而且肿瘤性肺泡形态与周围正常肺泡转换更加突然，而在AAH两者可见渐进改变的过程。不提倡将AAH分为低级别和高级别。

(二)原位腺癌

2015版对原位腺癌病灶大小做出了适当补充说明，强调病灶通常小于2 cm，但偶尔还是可达3 cm。原位腺癌相当于TNM分期中的Tis。提出在非黏液型原位腺癌中除了无腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌的成分以及没有肺间质、脉管、胸膜的侵犯外，还将肿瘤气道播散概念应用于原位腺癌的诊断之中，强调无论在肿瘤内还是在肿瘤周围的正常肺组织中都不存在肺泡内肿瘤细胞(intra–alveolar tumour cells)，同时表明原位腺癌肺泡间隔常可因硬化或弹力纤维增生而增宽。对于黏液型原位腺癌要与浸润性黏液腺癌鉴别，强调肿瘤边缘一定要干净，邻近的肺实质内没有粟粒状播散结节。由于发病率太低，2015版取消了非黏液和黏液混合性原位腺癌亚型。2015版还提出对于>3 cm的肿瘤，如形态完全符合原位腺癌的诊断标准，可做出"附壁生长为主的腺癌，倾向(或疑为)原位腺癌"的诊断；同时还指出手术切除的原位腺癌被证实有100%无病生存(DFS)和无复发生存(RFS)。

(三)微浸润性腺癌(MIA)

MIA分为非黏液型和黏液型(取消了非黏液和黏液混合性微浸润腺癌亚型)，TNM定为T1a期。浸润性结构是指腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌成分，如存在血管淋巴管、胸膜、肺泡内肿瘤细胞，坏死和气道播散等，则不能诊断MIA，更应诊断为附壁生长型腺癌(lepidic adenocarcinoma)。针对同一肿瘤内有多灶性浸润性病灶，2015版提出可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值≤0.5 cm仍可诊断为MIA。同原位腺癌一样，MIA病灶的界线一定要干净，特别是黏液型MIA，要注意邻近的肺实质内一定没有粟粒状播散结节。实际上黏液型原位腺癌和MIA是十分少见的，更多见的是黏液型浸润性腺癌。对于肿瘤>3 cm的MIA，如形态完全符合MIA的诊断标准，可以做出倾向MIA的诊断。与原位腺癌相同，手术切除的MIA被证实有100%的DFS和RFS，但仍需证实浸润性成分是低分化癌(实性腺癌、微乳头腺癌、梭形细胞癌及巨细胞癌)的MIA，其DFS和RFS是否仍为100%[4]。

(四)浸润性腺癌

1．附壁生长型腺癌：

是在附壁生长的腺癌中存在>0.5 cm浸润性病灶的浸润性腺癌。浸润性结构是指：(1)腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌的成分；(2)肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应；(3)存在血管淋巴管、胸膜侵犯；(4)有肿瘤细胞气道播散或坏死。如在肿瘤中有多灶性浸润性病灶，同样可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值>0.5 cm即可做出诊断。附壁生长型腺癌的诊断仅用于非黏液性腺癌。

2．腺泡型腺癌：

强调了此类型腺癌的腺腔内和肿瘤细胞内可有黏液(与黏液型浸润性腺癌鉴别见后相关论述)。目前将筛孔样结构归为腺泡型腺癌，但有此类型组织结构的腺癌预后明显较差。腺泡型腺癌与原位腺癌时的附壁生长的肿瘤细胞塌陷于肺间质内的鉴别是比较困难的，鉴别要点其一是腺泡型腺癌肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应，其二是肺泡原有结构消失。

3．乳头状腺癌：

诊断标准是带有纤维轴芯的乳头状结构，间质是否有肌纤维母细胞反应不作为标准，要注意与各类呈附壁生长的腺癌(非浸润性)由于切面造成的假性乳头鉴别。

4．实体型腺癌：

肿瘤细胞以实巢状或片状排列为主，如百分之百为实巢状，注意与鳞癌和大细胞癌鉴别，因两者均可有少量肿瘤细胞含有细胞内黏液。实体型腺癌黏液染色显示含有细胞内黏液的肿瘤细胞≥5/2 HPF。

5．微乳头型腺癌：

常有血管、淋巴管和间质侵犯，并可见沙砾体。

6．浸润性黏液型腺癌：

肿瘤细胞是由柱状细胞和细胞质内含有大量黏液的杯状细胞组成(这两种肿瘤细胞形态与腺泡型腺癌细胞的不同是两者鉴别的要点)，瘤细胞核位于基底部，几乎无核不典型性或有轻微核不典型性，肿瘤周围的肺泡内常充满黏液。肿瘤细胞表达CK7、CK20、HNF4α，常不表达甲状腺转录因子–1(TTF–1)、Napsin A。如果肿瘤中混有附壁生长型、腺泡型、乳头型和微乳头型癌等非黏液腺癌成分，且非黏液腺癌成分≥10%时，则诊断为混合性浸润性黏液型和非黏液型腺癌，并要注明非黏液腺癌成分的组织类型。鉴别诊断首先要与黏液型原位腺癌和MIA鉴别(见前述)；其次要与伴有黏液成分的非黏液型浸润性腺癌鉴别，各类非黏液浸润性腺癌可产生黏液，但缺少富有黏液的杯状细胞和柱状细胞；还要注意与转移性黏液腺癌鉴别(来自胰腺、卵巢、结肠等)，胰腺黏液腺癌表达CK20和MUC2；结肠黏液腺癌表达CK20和CDX2，很少表达CK7,但在极少情况下可表达TTF–1。浸润性黏液型腺癌KRAS突变可达90%；近期的研究还证实有NRG1融合基因突变。

7．胶样腺癌：

组织学特征是肿瘤组织内见大量细胞外黏液并形成黏液池；肿瘤由杯状细胞和柱状细胞组成，细胞常无明显异型，可附壁样生长，也可漂浮在黏液池中。肿瘤细胞表达CK20、MUC2和CDX2，可弱表达或局灶表达TTF–1、CK7和Napsin A。同样要注意与消化道、胰腺、卵巢和乳腺转移来的黏液腺癌区别。

8．胎儿型腺癌：

分为低级别和高级别两种亚型。低级别胎儿型腺癌为分支状腺管结构并被覆假复层柱状上皮，细胞核小、相对均匀一致，核可有轻度异型性，胞质透亮或轻微嗜酸性，富于糖原，类似于假腺管期胎儿肺被覆上皮，通常肿瘤性腺体被疏松的纤维黏液间质包绕，可见桑葚样结构(morule formation)，瘤细胞表达TTF–1、嗜铬粒素A(CgA)/突触素(90%)，同时在低级别胎儿型腺癌肿瘤细胞可出现β–catenin和ERβ异常的核质表达[5]。高级别胎儿型腺癌肿瘤细胞核呈明显异型性，可见坏死，缺少桑甚样结构，并常混合有其他类型的各类浸润性腺癌成分(但这些成分仅是次要成分)，肿瘤细胞可表达CgA/突触素(50%)、甲胎蛋白、glypican 3和SALL4。应注意同转移的子宫内膜癌鉴别，胎儿型腺癌常表达TTF–1，子宫内膜癌表达雌/孕激素受体(上皮细胞和间质细胞均表达)和PAX–8。低级别胎儿型腺癌有独特的CTNNB1基因突变驱使，β–catenin表达被认为与Wnt信号通路相关联(类似于双向型肺母细胞瘤)。

9．肠型腺癌：

2015版提出必须有≥50%的肠型腺癌成分才能诊断肠型腺癌。肠型腺癌可有结肠癌的免疫表型，例如表达CK20、CK7、CDX2(Villin也可表达)。部分肠型腺癌仅组织学形态有肠型腺癌的特征，无结肠癌的免疫表型。由于有时肺肠型腺癌的组织学和免疫表型与结肠腺癌无法完全区别(有少数转移性结肠癌病例可表达TTF–1)，故只能在临床和影像学等各类检查排除了结肠腺癌后，才能做出肺肠型腺癌的病理诊断。2015版将肺鳞状细胞癌分为原位鳞状细胞癌(浸润前病变)、角化性鳞状细胞癌、非角化性鳞状细胞癌、基底细胞样鳞状细胞癌，不再沿用2004年肺鳞状细胞癌中的乳头状亚型、小细胞亚型及透明细胞亚型，主要是因为没有证据表明这3种亚型在预后及分子水平上有差异。支气管的浸润前病变包括不同程度的异型增生(轻度、中度及重度)和原位癌，这4种病变依据上皮厚度、细胞大小及成熟度、细胞极性及核的特点进行鉴别。在自动荧光支气管镜下，正常黏膜呈绿色或淡蓝色，浸润前和浸润性病变呈褐红色、红色、紫色或品红色，故可识别直径10%)鉴别。考虑到世界范围各国及地区经济及卫生技术水平发展不均，大细胞癌可能会有以下3种情况：(1)大细胞癌，免疫表型为CK阳性、肺腺癌免疫标志物和鳞癌标志物及黏液染色均为阴性。(2)大细胞癌，免疫表型为CK阳性、肺腺癌免疫标志物和鳞癌标志物表达结果不满意[TTF–1、Napsin A、p40、p63(4A4)、CK5/6其中之一有局灶阳性]、黏液染色为阴性。(3)大细胞癌，不能提供免疫组织化学和黏液染色结果。此外，2015版将2004版的大细胞癌的几个亚型做了较大幅度改变，首先将基底样大细胞癌归为鳞癌的一个亚型；将大细胞神经内分泌癌归入神经内分泌肿瘤；将淋巴上皮瘤样癌归入其他和未分类癌的范畴；取消透明细胞大细胞癌和横纹肌样大细胞癌亚型。腺鳞癌被定义为有腺癌和鳞癌两种成分的非小细胞肺癌，而且每一种成分至少达10%，应仅在手术切除标本中应用这种诊断名称(活检和细胞学标本仅能做出提示性诊断)。免疫组织化学主要依靠TTF–1和p40及黏液染色[如在TTF–1阳性区域有p63、CK1/CK5/CK10/CK14(34βE12)等表达，没有诊断价值]。腺鳞癌需注意与鳞癌中陷入的非肿瘤腺体以及与低级别和高级别黏液表皮样癌鉴别。如遇到由实体性腺癌和非角化性鳞癌两者并存者，诊断会很困难。2015版将小细胞癌、复合性小细胞癌、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)、复合性LCNEC、不典型类癌、类癌及弥漫性特发性的神经内分泌细胞增生(作为浸润前病变)集中归为神经内分泌肿瘤。2015版小细胞癌的诊断标准与2004版基本相同，但提出巢状、梁状、周围栅栏状排列和菊形团等在神经内分泌肿瘤中常见的组织学结构在小细胞癌中不常见。广谱CK在小细胞癌细胞中的表达特点是在核旁呈逗点样或于胞质内弥漫表达；突触素和CD56一般为弥漫强阳性，而CgA往往呈灶性或弱阳性，其中CD56最敏感。>60%的小细胞癌CD117阳性。此外，Ki–67阳性指数也被引入，一般认为小细胞癌Ki–67阳性指数>50%，平均≥80%。建议在小活检中增加Ki–67阳性指数的检测，以防止将伴有机械性损伤的类癌过诊断为小细胞癌。小细胞癌与LCNEC最重要的鉴别点是细胞大小、核质比、核仁是否存在。LCNEC被定义为非小细胞癌伴有神经内分泌形态学特征(包括菊形团和栅栏状排列)，且表达神经内分泌指标(CD56、CgA、突触素中一个指标阳性即可，但需>10%的肿瘤细胞明确阳性)。3个常用的神经内分泌指标中，CD56的敏感性最高，但CgA、突触素的特异性更强。LCNEC常p40阴性，但p63可阳性。约70%的LCNEC表达CD117。Ki–67阳性指数一般为40%～80%。如肿瘤形态像不典型类癌，但核分裂象>10/2 mm2，仍需诊断LCNEC。10%～20%的肺鳞癌、腺癌、大细胞癌在光镜下无神经内分泌形态，但有神经内分泌免疫表型和/或电镜下的神经内分泌颗粒，建议诊断为非小细胞癌伴神经内分泌分化。这类肿瘤的预后和对化疗的反应目前尚不清楚。大细胞癌伴有神经内分泌形态，但神经内分泌指标阴性，建议诊断大细胞癌伴神经内分泌形态，归入大细胞癌。类癌和不典型类癌，分别被划为低度和中度恶性神经内分泌肿瘤，诊断标准同2004版，但类癌需≥5 mm。如肿瘤

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