鸡年告别曲：这只鸡改变了癌症研究的轨迹，历史欠它三个诺奖 ！ 奇点贺岁篇

再见，丁酉年！...



那是1909年普通的一天， Peyton Rous博士大概做梦也没有想到，会在自己的洛克菲勒医学研究所（即后来的洛克菲勒大学）办公室里看到一只鸡。

这只鸡是一只普通的普利茅斯岩鸡，带它来的则是纽约长岛一家农场的女主人。当然，这只鸡并不是农场主送给罗斯博士的年货。它的肚子上长了一个肿瘤，农场主希望热衷于研究肿瘤的Rous博士能够给这只鸡做个手术，让它活下来。

这只鸡就是一切的开始。

Rous博士欣然答应了农场主的请求，很快给鸡做了手术，切除了肿瘤。不过这只鸡还是很快死于肿瘤复发。

重要的是被切除下来的肿瘤组织，在病理学上，研究者把它叫做肉瘤（sarcoma）。Rous博士没有把这个肿瘤扔掉，而是把它切成小块，移植给其他的鸡。很快，健康的鸡也长出了肿瘤，并能够一代一代地反复传代，肿瘤也生长得越来越快，并且出现了转移。

当时，研究者们已经发现禽类身上也能够生长肿瘤，但是这是第一种被发现的能够传播的肿瘤。相关的研究报告于次年发表在《实验医学杂志》上。

随后，Rous博士继续进行研究，他把肿瘤组织磨成匀浆，并用尽办法除去了匀浆中可能存在的细胞和细菌，再把无细胞的滤液注射给其他的鸡。同样，这些鸡也在几周之后长出了肿瘤。

Rous博士激动地得出结论，肿瘤可以通过比细胞更小的微观介质，也就是病毒传播！这种病毒也被命名为Rous肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。

Rous博士的实验首次证实病毒感染能够诱发肿瘤，但是除此之外也没啥，当时的人们并不认为鸟身上长的肿瘤会与人类有什么关系，加上不久之后就爆发了一战，直到一战结束之后，对RSV的研究才又进入了科学界的视野，并开拓了后来的一系列重大发现。

RSV的发现正式揭开了癌症生物学的序幕。1966年，在RSV被发现55年以后，Rous终于拿到了诺贝尔生理学与医学奖的奖杯。这是诺贝尔奖历史上经受了最久考验的授奖，获奖时Rous已有87岁，是史上最年长的获奖者。

从发现到获奖，之所以时隔这么久，不得不说罗斯博士的发现实在超前，在很长一段时间里，人们都没有意识到这项实验的真正意义。直到20世纪60年代，理解罗斯博士发现重要性的时代来了。

1958年，Howard Temin与同事发现了RSV的一个特殊之处。普通的病毒在感染宿主细胞之后，会在细胞内进行大量的自我复制，导致细胞裂解，然后再感染其他的细胞。但是RSV不一样，它会导致宿主细胞的结构特征发生变化，仿佛已经与宿主细胞融为一体。他们认为，RSV感染恐怕与宿主细胞的基因组有些关系。换句话说，RSV把自己的基因融入了宿主的基因组里。

这就很奇怪了。因为1961年，Crawford已经证实了RSV其实是一种RNA病毒。而根据中心法则，从DNA到RNA，再到蛋白质，这是一条铁打的通路，RNA是没法反向生成DNA的。

Temin坚信自己的实验数据，他猜想，肯定存在一种能酶，能够将RNA反向转录成DNA。纵然科学界对他的假设不屑一顾，但是Temin还是在寻找这种酶上花了十年的时间。终于，1969年，Temin和他的博士后Satoshi Mizutani找到了逆转录酶。几乎同时，麻省理工学院的David Baltimore也在研究鼠白血病病毒的时候发现了逆转录酶。

这项工作让Temin和Baltimore两位研究者以及他们的老师Dulbecco在1975年共享了诺贝尔生理学和医学奖。

至此，对RSV的研究已经让我们在科研上前进了一大步，但是这依旧不能解释癌症的起源。

逆转录病毒的发现，让许多科学家认为，外来基因的插入是导致癌症发生的关键。但这仅仅还是个假说，除非科学家能够在每一种癌症中都找到逆转录病毒。

研究者们狂热地寻找着新的证据。然而接连发现的蛛丝马迹，最终却又以证实这些肿瘤中并不存在病毒病原体告终。

在这群科学家中，Harold Varmus和Michel Bishop发现了一个与研究初衷背道而驰的结论。

RSV中存在着一个名为src的基因，它是细胞癌变的关键。然而两位研究者在正常的鸡体内找到了src的同源基因，后来又发现同样的基因存在于更多的物种。实际上，src是一个存在十分广泛的基因，在物种之间具有高度的保守性。

这意味着，src并不是病毒带来的，而是原本就存在于我们的基因组中。与科学家的猜想相反，并不是RSV把src插入人类基因组，而是RSV在漫长的进化旅途中不小心“捡”到了这个原本正常的基因。

Varmus和Bishop发现了逆转录病毒癌基因的细胞来源，并因此在1989年获得诺贝尔生理学和医学奖。这终结了半个多世纪以来的癌症起源争议，无论是病原体感染还是环境因素刺激，都是通过诱导自身基因突变，令原癌基因激活成为癌基因、或者是令抑癌基因失活，最终导致了癌症的发生。

当然，故事到这里还没有结束，我们的目的不仅仅是找到癌症的起源，更要进一步研究如何进行治疗。

研究者们把目光放在了以src为首的原癌基因上。

在那个年代，DNA重组与基因克隆技术还处于萌芽状态，连src的序列都没有搞清楚，更不用说搞定它的蛋白产物了。最终，是来自科罗拉多大学的Raymond Erikson和他的博士后Joan Brugge利用免疫沉淀法，把src蛋白从细胞中“钓”了出来。

这个花了好几年才得到的珍贵蛋白，最终被证明是一种蛋白激酶，而且特别的是，它是一种酪氨酸蛋白激酶。这是人类发现的首个酪氨酸蛋白激酶。它的作用底物则包括Ras和PI3K等重要蛋白。它们和它们所在的信号转导通路控制着细胞的增殖、细胞周期调控和细胞迁移等于肿瘤发生密切相关的生理过程。

之后，研究者们又陆续发现了一系列基因，包括myc、EGFR、HER2/neu、和BCR-ABL等等等等。

这些研究打开了癌症研究新的大门，通过靶向癌基因突变及相关的通路，我们得以更精准、更高效地治疗癌症。

2001年，FDA批准了首个酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（格列卫®），作为费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML）的一线治疗药物。伊马替尼能够阻断RCR-ABL致癌蛋白的功能。由于这类药物的发展，CML的五年生存率从1993年的31%上升到2003年的59%。

此时，距离Rous博士拿起手术刀已经过去了将近一百年。

一切都要感谢一只鸡。

参考资料：

[1]https://www.mskcc.org/blog/how-chicken-helped-solve-mystery

[2]http://jem.rupress.org/content/208/12/2351

[3]http://blogs.plos.org/workinprogress/2012/02/09/the-story-of-peyton-rous-and-chicken-cancer/

[4]https://www.cancer.net/cancer-types/leukemia-chronic-myeloid-cml/statistics

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