《自然》重磅四连：折叠未来！用DNA搭出多面体、泰迪熊、蒙娜丽莎，DNA纳米技术迎来重大突破 奇点猛科技

爆炸，巨燃，无与伦比...



打开今天的《自然》，奇点糕简直惊掉下巴——同期四篇论文，自家的评论不说了[1]，同为顶级期刊的《科学》也兢兢业业奉上一篇长评[2]，这是刮的哪阵妖风！再看其他外媒，不得了不得了，这是要刷屏啊，上次有这种待遇的是啥来着？不不不，这不重要。重要的是，这个引得业界大佬齐齐关注的DNA纳米技术，到底是何方神圣？？

怀着激动的心情看了个开头，奇点糕不禁一锤大腿，难怪科学家是科学家，奇点糕就只能是个学渣！DNA是啥？作为一个生物狗，奇点糕能流畅地给诸位表演一段名词解释（不听滚），不就是编码生命所有秘密的双螺旋嘛！殊不知，在部分科学家的眼里，DNA可是一种超赞的纳米材料，能为祖国添砖加瓦！

啥？用DNA搭积木，想啥呢，这脑洞有点大吧。

不不不，这脑洞可不大，DNA天然就适合“搞建筑”！

我们都知道，DNA分子具有四种不同的碱基，两两配对，保证遗传密码不会遗传着遗传着就乱了。那换个角度想，按这种严谨的配对方式，如果把DNA分子作为建筑的“砖块”，碱基就是抹砖的“水泥”，牢固不说，在条件合适的情况下，它们还是自动组装的呢，用不着科学家一块砖一块砖地搭建，别提有多方便了。

那DNA纳米技术能用来干什么呢？它的应用可多着呢，奇点糕现学现卖，捡两个好玩的给大家讲一讲。

2009年的时候，丹麦奥胡斯大学的研究者做了一个DNA折纸盒子（DNA Origami Box）[3]。这个盒子大小只有42×36×36nm，纯粹由DNA分子组成，盖子还可以打开。更奇妙的是，这盒子居然还有“锁”——盒盖上有两段DNA序列，能够识别特定外来DNA。哎哟，这是世界上最小的保险箱嘛。

科学家做这个保险箱出来可不是为了装钞票（也装不下）。这个盒子的锁对应特定的DNA打开，这就意味着，我们可以根据特定疾病的标志性基因造盒子啊！在盒子里装上药物，盒子不就成了一个精准定位的药物炸弹了嘛。研究者还很机智地给基因锁加上“指示灯”，锁打开，连接的荧光指示剂就会变色。这可比苦兮兮地各种测量要方便多了。

何况DNA还有它的天然优势——比起别的纳米材料，细胞就是更愿意亲近DNA折纸。国家纳米科学与技术中心做过一项实验，用DNA折纸搭载阿霉素，杀伤乳腺癌细胞效果更好，连耐药癌细胞都吃这一套[4]。

要是以为DNA纳米技术只能用来递送药物，那你可就错了。2016年，加州理工学院的科学家发挥了一把没释放的艺术天分，把DNA纳米技术和光学联系到一起，重现了梵高的名作《星空》[5]。利用核苷酸带电这个特点，研究者指引它们在刻好的底板上安家落户，用科学家自己的话说，这就像是利用DNA纳米技术把无数个微型灯泡固定成一盏超级小的灯。

有计算机背景的读者应该联想到了，这不光是一幅画，这还是一张超级迷你的光学计算机芯片啊[6]！

利用DNA搭建结构这个脑洞大开的想法，最早可以追溯到20世纪80年代，当时在纽约大学任教的Nadrian Seeman首次提出了DNA纳米技术的概念[7]。他认为，利用DNA核苷酸互补的规则和合成DNA技术，我们可以在纳米级别上随便爱建什么都行。

这个想法在2006年迎来了重大突破。加州理工学院的Paul Rothemund开发出了DNA折纸技术（DNA Origami）[8]。这种技术由两部分构成，一部分是长链DNA，我们把它叫做“脚手架”；另一部分则是短链DNA，我们把它叫做“订书钉”。短链DNA是能够和长链DNA的某一部分配对的，当把它们放在一起，订书钉就会把脚手架的某些部分“钉”在一起，让长链不断折叠，形成一个固定的形状。当年Rothemund教授发表的论文里，就是使用DNA折纸技术造出了一个直径100nm大小的emoji表情。这个技术发展到这里可以说是已经比较成熟了。不过不知道读者有没有发现它存在的一个问题——脚手架不够长！一般来说一个脚手架长度在7200个核苷酸左右，做出的折纸怎么算也就100nm大了。再大下去，DNA链太长了，合成难度指数级上升不说，造出来的折纸也不稳定（想想超大号纸飞机那软塌塌的翅膀）。只有区区100nm，对DNA折纸的功能限制很大啊！

今天《自然》发表的第一篇研究就解决了这个问题。加州理工学院钱露露（Lulu Qian）博士团队把小块DNA折纸像拼图一样拼起来，完美实现了预想的结构[9]。这次登上《自然》封面的，就是世界上最小的《蒙娜丽莎》。这幅画由64块86nm见方的小DNA折纸构成，总大小达到了700nm见方。比起100nm可真是大了好多倍啊！

顺便一说，这个设计过程通过FracTile Compiler软件实现，非专业人士也能够随意设计各种图形，计算机会自动计算出需要的DNA序列。

钱博士这个解题思路也是比较简单直观的。单个脚手架分子长度不达标，我们就把多个折纸拼起来嘛。就像玩拼图一样，每块拼图的形状看上去很相似，其实都是唯一的，这些小DNA折纸也是这样。每块小折纸的边缘都是特殊的、两两配对的，这就保证了拼图不会拼错了。

说起来简单，做起来困难重重。为了让小折纸毫无误差地拼接上，研究者可能得设计上百种不同的边缘。知道这要花多少时间……以及钱嘛！合成很贵的！

那可咋办呢？有了，咱们可以分步拼接啊。整个大折纸是由8×8个小折纸组成的，那么我们可以先四个四个组起来，做出16个2×2的折纸，再继续四个四个组合。这样只需要设计几种边缘，重复使用就行了，工作量也大大减少了。

DNA纳米技术发展了十来年了，当然不可能只有DNA折纸一个拿得出手的技术。

就在2012年，哈佛Wyss研究所的尹鹏（Peng Yin）博士团队开发了一种单链DNA砖（SST）技术[10]。在这种技术里，32个碱基长的单链DNA折叠成一块单独的DNA砖，每块砖能够和最多4个邻居相连，同年，他们又实现了利用DNA砖搭建三维结构[11]。如果说DNA折纸技术是拼图，那么DNA砖技术就是乐高积木了。

理论上，比起DNA折纸需要一次次设计DNA序列，DNA砖只需要从设计好的诸多“砖块”里挑选合适的摞起来就行了，可谓是简单方便又快速。不过它能够实现的结构大小，和折纸也差不多，再往大了做，结构不稳产量还低。

今天的第二项研究就是尹鹏博士带来的DNA砖技术最新进展[12]。在初代版本里，一块DNA砖有4个部分（这就是为什么能和4个邻居相连），每个部分有8个核苷酸。在最新版里，每个部分的核苷酸数量上升到13个，总数达到了52个！新的DNA砖更大、结构也更复杂，复杂就意味着稳定，也更容易形成大的结构。

和钱博士一样，尹博士也选择利用智能软件Nanobricks来设计制作所需的砖块。利用这种方法，他们成功造出了由3.3万个砖块、170万个核苷酸组成的纳米结构。研究者还炫技地在其中留下了各种形状的空腔，足以显示这套系统能够设计非常复杂的结构。

就算已经有了两种成熟的技术，科学家依旧不会在探索的路上停下脚步。

第三项研究是由德国慕尼黑理工大学Hendrik Dietz教授团队带来的[13]。在DNA折纸和DNA砖技术的基础上，他们找到了一种新的构筑DNA纳米结构的方法。与前人一样，Dietz教授选择了“由小到大”组合的方式，不过他选择的基本元件形状有点奇怪，是个V字形，角度可以调整。

V字怎么组合？肯定有读者想到了，以V的角为圆心，这样一圈排过去，我们就能够组成一个圆了。再以这个圆为基础，我们还能够组成圆柱（或空心圆筒）。几何学得好的朋友应该还能想到，利用这个V，我们还能够组成多面体。按照这个方法组成的圆环，直径有350nm，十二面体的直径则达到了450nm。

比起平面的DNA折纸，和四四方方的DNA砖，十二面体可以说是很”光滑“了。这个大小，这个形状，熟悉吗？好多细胞器可就是这样咯。能够对细胞内的工作系统一探究竟，可是很多科学家的梦想呢！

其实，从概念被提出来，DNA纳米结构变得越来越大、越来越复杂是个迟早的事。直到今天才获得突破，限制科学家的不光是技术，还有贫穷……

因为合成真的很贵啊！前面奇点糕说的时候，你们是不是没当真？你们猜合成DNA多少钱？研究者说，1毫克200美刀[1]……奇点糕看了看自己的工资卡……（BioTalker说他合过DNA，当年2块钱一个碱基。这么算，尹博士的泰迪熊至少值三百四十万啊。从业的朋友可以留言报个市场价）

今天的最后一项研究终于把DNA合成的成本降下来了！这项研究也来自Hendrik Dietz教授团队[14]。他们利用噬菌体生产长单链前体DNA，其中包含DNA折纸需要的长、短单链DNA，还有DNA切割酶。当长序列生产出来，就会被DNA切割酶切断，再自己组装成指定的形状。（记不记得DNA纳米技术可以在合适的条件下自组装？）

把这个和DNA折纸以及DNA砖结合起来，就能实现大规模的生产应用了。更重要的是，合成DNA的成本从每毫克200美元降到了200美分，直接减少到了原来的百分之一！

激动人心激动人心。三篇研究带来了搭建DNA纳米结构的新方法，一篇研究降低了关键步骤的成本，感觉DNA纳米技术马上就要大展拳脚了啊！

从2006年，DNA折纸技术的发明拉开了研究的大幕，研究者已经在分子计算、生物以及医学等多个领域取得了成就。

利用DNA搭建搭载平台，封装各种分子，可以用于治疗、检测；DNA和蛋白质有密不可分的关系，利用这种特性，研究者也可以研究特定生物分子的相互作用；设计DNA纳米结构响应温度、pH、离子浓度等多种条件，则有了更多更广泛的应用； 甚至，DNA造出的空腔，还可以当作制备纳米元件的模具。还有会走路能“捡钱”的DNA机器人，DNA纳米马达什么的，黑科技说都说不完[15]。

爱因斯坦说过，未来科学的发展无非是继续向宏观世界和微观世界进军。有了DNA纳米技术，我们无疑又向微观世界更近了一步。

期待未来！

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/d41586-017-07690-y#ref-CR11

[2]http://www.sciencemag.org/news/2017/12/scientists-shape-dna-doughnuts-teddy-bears-and-image-mona-lisa

[3]Andersen E S, Dong M, Nielsen M M, et al. Self-assembly of a nanoscale DNA box with a controllable lid[J]. Nature, 2009, 459(7243): 73-76.

[4]Jiang Q, Song C, Nangreave J, et al. DNA origami as a carrier for circumvention of drug resistance[J]. Journal of the American Chemical Society, 2012, 134(32): 13396-13403.

[5] Gopinath A, Miyazono E, Faraon A, et al. Engineering and mapping nanocavity emission via precision placement of DNA origami[J]. Nature, 2016, 535(7612): 401-405.

[6]http://naturalsociety.com/scientists-recreate-a-microscopic-starry-night-1539/

[7]Seeman N C. Nucleic acid junctions and lattices[J]. Journal of theoretical biology, 1982, 99(2): 237-247.

[8]Rothemund P W K. Folding DNA to create nanoscale shapes and patterns[J]. Nature, 2006, 440(7082): 297-302.

[9]https://www.nature.com/articles/nature24655

[10]https://www.nature.com/articles/nature11075

[11]Ke Y, Ong L L, Shih W M, et al. Three-dimensional structures self-assembled from DNA bricks[J]. science, 2012, 338(6111): 1177-1183.

[12]https://www.nature.com/articles/nature24648

[13]https://www.nature.com/articles/nature24651

[14]https://www.nature.com/articles/nature24650

[15]https://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/49807/title/Building-Nanoscale-Structures-with-DNA/

    关注 奇点网