RAS与心脏疾病

 

心肌结构重塑是心脏疾病的共同过程。参与心脏结构重塑的RAS系统主要是心脏组织RAS。ACEI/ARB是预防和治疗上述结构重塑的重要手段之一。在各种权威临床指南评价中它们的地位很多被列在1级,说明临床证据确实十分坚实。...

RAS与心脏疾病
复旦大学华山医院    林善锬


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心肌结构重塑是心脏疾病的共同过程
众多病因可以导致心脏疾病,包括长期严重高血压;心肌、心包疾病;心瓣膜疾病;以及先天性、代谢性疾病等等。它们的病程后果虽然可以随着基本病变不同而略有差异。但是心脏结构异常(LVH)、心律失常(AF、)心肌梗塞(MI)、心衰(CHF)则是经常共有的结果,心脏结构重塑是它们共同的过程。

心肌结构重塑是心脏为了应对血流动力学异常(如高血压,心衰)等各种原因导致的病理损伤(如心肌梗塞,心肌病等)而发生的结构改变过程。在此期间有众多的神经体液因子参加。结构重塑早期是应对心脏损伤所引起的功能需要,属于代偿性质;长期以后则致各种结构改变,包括心肌细胞体积改变,数目减少,凋亡过度,纤维细胞过多增生,维持正常心律的各离子通道异常,临床则表现为相应的上述各种临床表现。
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ACEI/ARB-干预心肌结构重塑的重要手段


ACEI/ARB是预防和治疗上述结构重塑的重要手段之一。在各种权威临床指南评价中它们的地位很多被列在1级,说明临床证据确实十分坚实。一些血管扩张剂理论上可改善周围供血不良,但临床效果却甚微。因此,RAS阻断有独特的作用。

ACEI/ARB阻断可以减低交感神经活性,减少钠重吸收,扩展周围血管,等等显然部分针对了上述心脏病变特别是心衰的发病机制。同样,ACEI/ARB对抗ROS的作用也显然有利于减轻心梗后缺血再灌注的不良影响。但是,根据RAS系统的全身作用设想与临床上现实并不十分符合。例如血中RAS各成分的指标和上述心血管并发症发生的严重程度常不平行。动态观察RAS指标变化的趋势判断疾病发展趋势或预后结果也不理想。

现已明确,参与心脏结构重塑的RAS系统主要是心脏组织RAS。


图(1)心脏组织RAS
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心脏组织RAS参与心脏结构重塑
心脏组织RAS系统内容主要有:

1、正常情况下,除肾素以外RAS的每个成分都可以在心肌细胞,心肌纤维细胞检测到。病理情况时,肾素则出现,但其并不来源于血循环,而是由肥大细胞通过糜酶而产生。

2、心衰情况下,心脏组织AngII水平明显上升并和心衰严重程度平行。

3、心衰病人的心肌细胞AT1R的基因下调,而且下调的程度与β1受体的密度降低平行,证明了心肌内长期有过度AngII作用。

4、心肌细胞之间的AngII可以相互沟通起作用:如在一个心肌细胞注射微量AngII,可见临近的心肌细胞生物行为改变;注射坎地沙坦改变减轻;选择性将一个细胞中ACE洗出,临近的细胞一些与AngII有关生物行为改变也减轻。同样情况在心肌纤维细胞中也可以类似观察到。

5、引用现代基因工程技术将含有AngII的质粒注射到体外培养的心肌细胞内可以看到细胞明显肥大,成年的大鼠注射上述质粒结过心脏体积明显增加。

6、心脏组织中有合成醛固酮的合成酶,心梗或心衰的心脏组织中可以分析出醛固酮及其受体,以及其他参与重塑过程各种金属蛋白酶,肿瘤坏死因子TNFα,以及多种炎症,免疫作用的细胞。

7、近来发现AngII与受体结合后可以在细胞浆中解离,一方面使细胞内游离钙浓度上升,另一方面还可以进入到心肌细胞核内转录出多种与凝血、纤融有关基因等。它们一起参与组织结构重塑。所以心脏组织中的RAS实际上是以自分泌,旁分泌、细胞内分泌形式起作用起作用。

近年来RAS许多新成分被发现,特别是Ang(1-7)-mas受体系统;肾上腺以外醛固酮参与纤维化等等作用 都在心脏结构重塑发生、发展有很多新认识。



图(2)心脏组织RAS的三种作用方式

(自分泌,旁分泌、细胞内分泌)
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心脏组织RAS参与心脏结构重塑的过程
综上所述,心脏结构重塑过程可以理解如下:心腔压力过高(如高血压,心衰) 或心肌细胞损害(如心肌梗塞) — 局部压力,代谢等改变 — 启动心脏组织RAS — 表达多种生长因子,细胞因子,炎症因子 — 代偿修复 — 心肌细胞肥大,心肌纤维细胞增多 — 心脏结构,电生理,代谢重塑 — 多种后果。



(图
 3
)描述心梗后结构重塑过程。
急性心肌梗死造成梗塞部位与相邻心肌细胞压力改变,启动了局部RAS之后招致众多细胞因子,炎症因子等到达坏死心肌组织,进行修复,长期以后进入慢性修复阶段:心肌细胞凋亡,细胞外基质增生,纤融异常,小血管异常增生,心脏结构重塑。
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