《自然》：抗衰老新希望！这种酶掌握不老秘诀，科学家首次看清它的真面目

加州大学伯克利分校的科学家首次获得端粒酶的清晰3D结构图像，端粒酶结构的揭晓为抗衰老药物研究带来新的希望。...





冷冻电镜下的端粒酶结构图（来源：Janet Iwasa）

由于在抗衰老中的重要作用，近30年来，端粒酶受到科学界的广泛关注。人们渴望从中获取长寿的方法，但却屡次无功而返。在今天发表于《自然》期刊的论文中，加州大学伯克利分校的科学家首次获得端粒酶的清晰3D结构图像，端粒酶结构的揭晓为抗衰老药物研究带来新的希望。

来源 | UC Berkeley、Nature

编译 | 吴非

人们对端粒功能的认识源自上世纪70年代。1973年，前苏联科学家Alexei Olovnikov提出端粒假说。细胞每经过一次分裂，染色体两端的端粒就会缩短。他据此推测，当染色体缩短到一定限度后，细胞将失去分裂能力。这是人类首次将端粒与衰老联系起来，也掀起了与端粒相关研究的浪潮。

到了1984年，加州大学伯克利分校的Carol Greider和Elizabeth Blackburn在单细胞生物四膜虫中首次发现，一种酶可以合成染色体末端的DNA、弥补细胞分裂对端粒的损耗，这种酶也被命名为端粒酶。

在生物体内，端粒酶的活性受到严格的调控。随后的研究发现，在人类和其他多细胞生物中，端粒酶主要在胚胎期和需要分裂增殖的细胞中表达，而在分化成熟的成体细胞中，端粒酶的活性已经丧失。因此，很多科学家认为，端粒酶的缺失是衰老的主要原因。

Greider和Blackburn的革命性的发现不仅让两位科学家在25年后获得诺贝尔奖，还让科学界及民众看到了延长寿命的曙光：如果我们能让端粒酶始终处于激活的状态，细胞就有可能实现无限复制。

然而，直至今日，对端粒酶的研究也没能给我们带来抗衰老药物，一个重要的原因就是我们对这种酶的了解还十分有限。今天，一篇发表于《自然》杂志的论文带来新的希望。同样来自加州大学伯克利分校的研究团队运用冷冻电镜技术，首次揭示人体中端粒酶的3D分子结构，端粒酶结构的破解将为靶向性药物的研发提供可能。

加州大学伯克利分校的分子及细胞生物学教授Kathleen Collins已经在这一领域摸索了26年，她激动地表示：“这项研究持续了很长时间，在不懈的坚持努力下终于实现。”Collins和她的同事Eva Nogales共同领导了这项研究。



Kathleen Collins（左）和Eva Nogales（右）

在过去30多年间，我们对端粒酶结构的认识十分有限，只知道它是由一个RNA骨架和6种不同的蛋白组成，但对于修饰RNA骨架的蛋白有多少个、端粒酶是独立执行任务还是连结成对的，此前我们一概不知。这让科学家很难“对症下药”，找到激活端粒酶的手段。

端粒酶研究的一大困难在于得到纯净的端粒酶分子。论文第一作者，加州大学伯克利分校的博士后Nguyen分离并纯化得到了纯度远超此前的端粒酶分子。此后，运用最先进的冷冻电镜技术，他们首次得到了活性端粒酶的清晰3D结构。作为去年诺贝尔化学奖表彰的技术，冷冻电镜可以帮助科学家得到无法结晶、无法使用X射线的复合物的结构。

在这项研究中，他们将人类端粒酶图像的分辨率提升了4倍，从此前的30埃发展到7~8埃（1埃=10-10米）。在高分辨率图像中，研究人员终于发现端粒酶的真正结构。Nguyen回顾起当时的情景：“当我第一次观察到端粒酶包含11个蛋白亚基时，我激动地喊道：‘哇，这就是它们组装在一起的方式！’。”

现在，研究团队正朝着将分辨率提升至3~4埃的目标努力，这一目标相当于碳原子直径的两倍，将为相关药物的设计提供足够的理论支撑。

端粒酶3D结构视频Nguyen说，他们新发现的结构仍然缺失精细的细节，但结合我们对人体端粒酶基因测序的数据，这一发现足以让科学家开始寻找抗衰老药物的潜在靶点。

尽管长寿药的研发还需大量研究，但这一发现已经为一类罕见病的研究带来重大突破。1999年，Collins发现了首例由端粒酶突变导致的人类疾病：角化不良蛋白的突变引发一种名为先天性角化不良的罕见疾病，患者出现贫血症及其他皮肤和肠道问题，并可能死于骨髓再生障碍。但是，对于端粒酶蛋白的突变是如何导致疾病的，人们始终没有答案。

Collins等人根据最新研究发现，正常情况下，两个角化不良蛋白附着在RNA骨架上，它们不仅需要向外延伸、与其他蛋白连接，还需要彼此接触。而导致疾病的突变阻止蛋白间的连接，从而削弱了RNA骨架的生存能力。一些先天性角化不良患儿的端粒酶含量只有正常人的25%，其寿命往往只有不到20岁。而端粒酶含量为正常人一半的患者，通常在中年时期遭遇健康危机。

Collins对这项发现感到十分兴奋。“当我决定研究这个分子时，我没想到它会是如此复杂，”Collins回忆起她开始从事这项研究时的情形，“1991年博士毕业时，我对端粒酶的工作机制产生了兴趣。那时，我在寻找一种简单的聚合酶系统，当我看到端粒酶时，我在想，天呐，没有比它还要简单的了。现在看来，当时我简直太天真了。”破解了“最简单的”端粒酶结构后，Collins还将向着更多复杂的酶发起挑战。

原始论文：

Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme

参考链接：

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180425131846.htm

    关注 环球科学ScientificAmerican