曾春雨：展望心脏修复和再生的未来
2018年5月11日，由上海交通大学附属第六人民医院、中国心血管健康联盟主办的董承琅教授诞辰120周年纪念大会暨首届中国心脏功能学论坛在江苏省苏州市隆重召开。...
在最近举行的董承琅教授诞辰120周年纪念大会暨首届中国心脏功能学论坛上，第三军医大学大坪医院心血管病专科医院院长、重庆市心血管病研究所所长、重庆市高血压重点实验室主任曾春雨教授进行了“心肌梗死后心脏修复和再生（Cardiac repair and regeneration after myocardial infarction）”的主题演讲，基于研究团队的工作，展望分子心脏病学最新进展。《门诊》杂志撷要点为您报道。
心肌梗死是全球范围内死亡率最高的疾病之一。近年来，随着我国胸痛中心建设的蓬勃发展，更多的急性心肌梗死患者得到了早期经皮冠状动脉介入（PCI）等血运重建治疗和药物治疗，更多地挽救了心肌细胞，使急性心肌梗死的死亡率大幅度降低；然而尽管如此，由于较大面积的心肌死亡，众多的心梗患者最终还是不可避免地发生了心力衰竭。要避免心力衰竭的发生，最好的方法就是补充丢失的心肌细胞。然而，现有的临床干预措施尚不能针对上述机制，实现心肌的修复和再生。
近年来，相关领域的大量研究致力于成体干细胞在心脏修复和再生中的作用，得出的结果可以说喜忧参半。治疗效果从无效到提高EF13％左右。研究涉及的干细胞包括：胚胎干细胞、成体干细胞或iPS细胞等。其中以成体干细胞的研究最多。我们的研究团队在心脏修复和再生研究方面也进行了一系列的工作。
雾里看花：干细胞的修复机制——旁分泌效应vs.直接分化
目前，干细胞促进心肌修复的机制尚不完全明确。既往有两大主要观点争鸣，即干细胞的直接分化和旁分泌效应。我们前期研究结果显示，脂肪来源干细胞能够促进梗死心脏功能恢复，减少梗死面积。进一步研究发现，脂肪来源干细胞能够分化为血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，但是不能分化为心肌细胞；干细胞分化形成的血管约占新生血管的9%（Figure 1）；机制研究发现，旁分泌机制是脂肪来源干细胞促进梗死心肌细胞修复的主要机制。
Figure 1
梗死心肌中脂肪来源干细胞直接分化为新生血管内皮细胞的比率（引自PLoS ONE 8(3): e59020.）
梗死心肌区域缺血缺氧，因此，干细胞植入后很难存活，在干细胞植入心脏后的24-48小时后，大部分的细胞均死亡，只有约10％的细胞存活下来。那么改善干细胞的存活能力对于促进其心脏保护作用就显得尤为重要。鉴于HIF-1 alpha是心肌耐受缺血缺氧的主要因子，而其稳定性受到了PHD2的调节。我们通过敲低干细胞PHD2，发现shPHD2能够改善脂肪来源干细胞移植后的存活，同时，shPHD2能够进一步促进移植干细胞的旁分泌功能，进而发挥更显著的心肌细胞保护作用（Figure 2），这一效应与核因子κB（NF-κB）介导的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）表达水平上调相关。
Figure 2
shPHD2 修饰的脂肪来源干细胞通过旁分泌对心肌细胞产生的抗凋亡效应（引自Circ Res. 2013;113:288-300）
鉴于成体干细胞不能分化为心肌细胞，因此，我们将研究重点转导心肌细胞本身增殖上来。我们前期通过6年多的工作，验证了缺血性损伤后的成年心肌细胞不但具备再生能力，增殖的心肌还具有成熟心肌的特性，如：收缩功能等。体外研究发现，在适当的条件诱导下，心肌细胞增殖比率高达7.0％（Figure 3）。
Figure 3
活细胞工作站观察ACMs 的形态学变化和增殖比率（引自Circulation. 2017;136(9):834-848.）
展望未来：心肌细胞再生是心肌梗死治疗的新希望
心肌细胞的不可再生一直是心肌梗死患者心功能恢复的瓶颈问题，我们初步揭示了缺氧可能一方面促进心肌细胞去分化和增殖，但另一方面能够干扰细胞间的缝隙连接，阻碍增殖后子代细胞的再分化。我们的研究得到了Nat RevCardiol 等权威期刊的专题述评，述评指出该研究是心肌再生领域的里程碑式发现，对于促进心肌梗死和心力衰竭的未来治疗具有积极意义。
成体心肌细胞可再生这一科学命题之所以得到广泛关注，是因为它对心血管疾病治疗的重要意义。我们建立的体外和体内模型针对心肌梗死的心肌细胞再生，可能成为心肌梗死治疗的基础。然而，目前实验中增殖的心肌细胞数量还不容乐观，其临床转化也处在探索阶段，进一步的研究包括如何能促进大量心肌细胞增殖等。我们相信通过探索促心肌增殖的方法，并实现临床转化，有望为心肌梗死和心力衰竭患者的康复带来福音。
转载须经授权并请注明出处。
门诊新视野 ｜微信号：ClinicMZ
《门诊》杂志官方微信
长按，识别二维码，加关注
关注 门诊新视野
微信扫一扫关注公众号
