【NCF2018】韩雅玲：高龄ACS患者抗栓治疗

6月8日下午，在2018年东北心血管病论坛上，沈阳军区总医院韩雅玲院士就高龄ACS患者的抗栓治疗进行了系统讲解。...





高龄ACS患者具有高出血、高缺血、高死亡率等特点，对药物治疗效果的不确定性较高，抗栓治疗存在诸多难点，目前尚缺乏针对高龄ACS人群的循证医学证据。6月8日下午，在2018年东北心血管病论坛（NCF 2018）上，沈阳军区总医院韩雅玲院士就高龄ACS患者的抗栓治疗进行了系统讲解。

一. 高龄ACS患者抗栓的特点及难点

1. 高龄是ACS患者死亡的独立危险因素

一项在2004~2008年间纳入2021例NSTEMI患者的以色列注册研究，以30天和1年的全因死亡作为主要观察终点。

研究结果显示，高龄（≥75岁）NSTEMI患者住院期间并发症的发生率显著高于75岁以下患者；相较于75岁以下患者，高龄患者30天死亡率增加2.38倍，1年死亡率增加2.6倍；≥80岁患者的死亡率更高，30天死亡率增加3.11倍，1年死亡率增加3.39倍。

2. 高龄ACS患者特点

GRACE注册研究在全球14个国家102家中心共入选24165例ACS患者，根据年龄分组分析ACS发生后1年的临床终点事件。

研究结果显示，年龄≥75岁的ACS患者1年内严重出血事件发生率高达5.3%，全因死亡率为9.3%，≥85岁患者组的该比例分别达到6.6%和18.4%，而＜75岁患者的比例分别为4.1%及5.5%以下；多因素回归分析显示，年龄≥75岁是严重出血及死亡的独立预测因素。

高龄患者的药代动力学及药效学呈多样性改变，临床较难预测。体质的改变，如胃肠功能降低、身体成分改变以及肝肾功能下降等均可导致药代动力学及药效学改变。

此外，高龄患者还具有易发生出血的机制，如血小板数量降低、血小板生成减少、血管通透性增高、贫血发生率高、血管脆性增加、血管壁硬化明显、凝血功能减弱以及对抗栓药敏感性增高等等，都是容易导致出血的原因。

3. 高龄ACS人群的循证医学证据十分缺乏

高龄ACS人群的循证医学证据十分缺乏，超过1/3的AMI患者年龄在75岁以上，因AMI死亡患者中≥75岁的患者比例高达2/3以上，但是ACS随机对照研究中仅有不到7%的比例是75岁以上患者。当前证据多来源于亚组分析、事后分析、荟萃分析和注册研究，这些分析和研究均存在方法学上的先天不足。

4. 高龄ACS患者临床特征复杂

高龄ACS患者具有以下临床特征。

（1）冠脉病变复杂：常呈多支血管、多部位弥漫性病变，PCI或CABG成功率降低，并发症增加，围术期缺血风险增加。

（2）合并症多：同时伴有其他疾病，如脑卒中/TIA、糖尿病、肾功能不全等，合并多种心血管危险因素，更易发生急性出血或血栓事件。

（3）多药联用：同时服用多种药物，如口服抗凝药、ARB、地高辛等。联合服用多种药物如抗凝药等，导致抗血小板药物出血的风险增高。

二. 高龄患者抗血小板研究进展

1. 阿司匹林在高龄ACS患者二级预防中的作用

一项纳入17000例ACS患者的荟萃分析，旨在比较小剂量阿司匹林（81~100 mg/d）与安慰剂在1年期MACE事件中的预防作用。

分析结果显示，在≥65岁的ACS患者中，阿司匹林较安慰剂能够有效降低1年期MACE发生率9%~10.6%（P＜0.001），相较于＜60岁的患者（降低4.9%~7%）作用更明显，见下图。该分析提示，在老年ACS患者二级预防治疗中，小剂量阿司匹林具有重要作用。

2. 氯吡格雷联合阿司匹林在高龄ACS患者中的应用

COMMIT研究（中国）共入选45852例我国STEMI患者，旨在比较氯吡格雷+阿司匹林、安慰剂+阿司匹林的有效性及安全性，随访期为28天，主要终点是28天的有效性终点（死亡、再次心梗、卒中）及安全性终点。

高龄亚组分析结果显示，在≥70岁的高龄STEMI患者中，氯吡格雷联合阿司匹林可显著降低死亡（P=0.03）及复合终点发生率（P=0.002），见下图。



3. 我国高龄ACS人群抗血小板治疗证据

CCC-ACS项目是一项关于高龄患者双联抗血小板治疗的研究，分析结果显示，双联抗血小板治疗均给予负荷剂量的高龄患者，住院期间严重出血（P＜0.001）及主要缺血事件发生率（P=0.010）均显著增高；仅给予阿司匹林负荷量的高龄患者MACE发生率最低，出血发生率在任一单药负荷及无负荷组均较低，见下图。4. 高龄ACS患者抗血小板治疗策略推荐

高龄ACS患者抗血小板治疗策略推荐采用降阶策略，见下图。



三. 高龄患者抗凝治疗研究进展

1. 依诺肝素在高龄ACS中的应用

ExTRACT-TIMI25是一项国际多中心随机对照研究，共纳入48个国家20506例STEMI溶栓患者，包括我国24个中心460例患者。其中依诺肝素组10256例，普通肝素组10223例，并对2532例≥75岁高龄亚组分析30天时依诺肝素与普通肝素的有效性及安全性。

分析结果显示，在高龄组患者中，依诺肝素与普通肝素在有效性终点（死亡、心梗、紧急血运重建）、安全性终点（TIMI严重出血）上均无显著差异；在非高龄组中，依诺肝素显示出更优的有效性及安全性，见下图。此外，药代动力学亚组观察结果还建议，在高龄患者中应降低25%的依诺肝素用量。

2. 比伐芦定在高龄ACS患者直接PCI中的应用证据

对4项ACS患者行直接PCI的随机对照试验数据分析显示，在老年或高龄患者中，比伐芦定在主要有效性终点方面（死亡、心梗、紧急血运重建、卒中）与普通肝素无明显差异；在主要安全性终点方面（出血事件），比伐芦定较普通肝素具有优势，见下图。



四.  高龄特殊人群抗栓进展

1. ACS合并房颤的高龄患者抗栓治疗

RE-DUAL PCI是一项国际多中心随机对照试验，入选合并房颤的冠心病支架置入术后患者2725例，其中ACS占51%，旨在比较12个月新型口服抗凝药达比加群+P2Y12受体抑制剂、华法林+阿司匹林+P2Y12受体抑制剂的安全性和有效性。随访24个月，中位随访14个月。

年龄亚组结果显示，在≥80岁患者中，达比加群（110 mg BID）+P2Y12受体抑制剂、华法林+阿司匹林+P2Y12受体抑制剂在抗栓有效性方面（如死亡、血栓事件、血运重建等）结果相当，见下图。达比加群组较华法林组在主要出血及临床相关非严重出血事件上呈现较低发生率的趋势，达比加群组中非高龄患者获益更明显，见下图。2. 各国指南及共识对高龄ACS患者抗栓治疗建议

各国指南及共识对高龄ACS患者抗栓治疗建议，见下图。



五. 小结

1. 随着人口老龄化加剧，高龄ACS人群规模及高龄ACS患者应用抗栓治疗日益增多。

2. 高龄ACS患者具有高出血、高缺血、高死亡率等特点，对药物治疗效果的不确定性较高，抗栓治疗存在诸多难点。

3. 目前尚缺乏针对高龄ACS人群的循证医学证据，由于其临床合并症多、治疗依从性差、随访困难等因素，开展大样本随机对照试验较为艰难，因此，当前证据主要来源于亚组分析、事后分析、荟萃分析和注册研究等，均存在研究方法学上的不足，参考价值有限。

4. 应充分考虑患者整体情况，在保证抗缺血效果的情况下，尽量缩短疗程（如涂层可降解或无涂层药物洗脱支架术后），给予作用相对温和的药物种类，并及时调整药物剂量，制定个体化的抗栓治疗方案，并密切长期随访。

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