【1642】《Sci Transl Med》：卞修武院士团队靶向肿瘤干细胞治疗恶性脑瘤研究取得重要进展

靶向肿瘤干细胞治疗恶性脑瘤研究取得重要进展——发现伊布替尼特异性杀伤肿瘤干细胞提高恶性脑胶质瘤疗效 肿瘤干细...



靶向肿瘤干细胞治疗恶性脑瘤研究取得重要进展

——发现伊布替尼特异性杀伤肿瘤干细胞提高恶性脑胶质瘤疗效

肿瘤干细胞（cancer stem cell, CSC）及其诊疗意义是近年肿瘤研究领域的重要前沿领域。越来越多的证据表明，CSC是肿瘤发生发展的“种子（seeds）”细胞，虽然其在整个肿瘤细胞群体中数量少，但因其对常规化疗和放疗高度抵抗，导致肿瘤转移和复发，最终引起患者死亡。

因此，人们一直期待发现用于识别CSC的生物标志物用于诊断，研发特异性靶向CSC的肿瘤治疗新策略，以减少肿瘤复发和转移，改善患者预后，延长生存期，降低死亡率。

然而，CSC与人体正常干细胞在分子调控上存在诸多共性，针对CSC特异性的关键调控因子研发敏感、高效、低毒的靶向治疗策略十分困难。中国科学院院士、陆军军医大学（第三军医大学）西南医院全军临床病理学研究所卞修武教授带领“肿瘤干细胞研究”国家重点领域创新团队，从1997年开始在国家自然科学基金、973和863计划、国家重点研发计划等项目资助下，开展了系列而深入的研究。

他们以治疗困难、死亡率极高的脑恶性胶质瘤为主要研究对象，系统揭示了CSC的病理生物学特征、组织分布、分子调控、生物标志物及其诊断价值，并用于研发抗癌新药。例如，他们基于自行制备的靶向CSC和血管周细胞的CD146单克隆抗体,与美国威斯康星大学大学合作，进行胶质瘤分子影像诊断和靶向治疗，结果发表于《美国科学院院刊》（Yang Yunan,et al., PNAS, 2015）; 近年他们又报道了乳腺癌CSC新的生物标志物并用于分子分型，结果发表于《细胞研究》（Wang Qiang, et al., Cell Research, 2018）。

CSC的产生和维持需要肿瘤免疫微环境，他们近年的研究还提出靶向CSC免疫微环境和肿瘤血管周细胞的治疗新策略，论文发表于《细胞》子刊《细胞-干细胞》（Shi Yu, et al.,Cell Stem Cell, 2015; Zhou Wenchao, et al., Cell Stem Cell, 2017）和《自然》子刊《自然-通讯》（Shi Yu, et al., Nature Communications, 2017）。

近日，该团队在《科学》子刊《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）发表最新研究进展。

他们发现脑恶性胶质瘤的CSC有一种含量高且活性强的受体型酪氨酸激酶BMX，这种BMX导致了CSC对脑的破坏性生长，而脑的正常神经干细胞几乎不存在BMX，提示BMX是胶质瘤CSC (即glioma stem cell，GSC)的特异性治疗靶点。他们应用伊布替尼（Ibrutinib）能特异性杀伤GSC，并与常规放射治疗协同，提高抗肿瘤疗效。

伊布替尼被作为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）特异性抑制剂，已在美国获批用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤及套细胞淋巴瘤治疗。

他们研究发现，尽管GSC不表达BTK但特异性表达BMX。伊布替尼能长时高效抑制BMX激酶活性并抑制下游STAT3信号通路激活，从而杀伤GSC。

他们还发现，GSC存在区别于正常神经前体细胞（NPC）的特有的STAT3通路激活机制：即NPC在外源性白介素6（IL-6）刺激下，依赖经典酪氨酸激酶JAK2激活STAT3信号通路并受到细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)的负反馈调控；而GSC中高表达的BMX能绕过JAK2持续激活STAT3且不受SOCS3影响(见示意图)。



由于BMX仅表达于GSC而非NPC及其他脑细胞，伊布替尼治疗能特异性杀伤GSC，而对NPC和其他正常脑细胞无显著影响；从而达到靶向CSC的治疗目的。

此外，该团队还发现，伊布替尼（靶向CSC）能与放射治疗（只能杀伤敏感的肿瘤细胞）联合，增强恶性脑胶质瘤治疗效果，为实现CSC靶向治疗及制定新的联合治疗方案提供了途径。

上述工作由陆军军医大学（第三军医大学）全军临床病理学研究所时雨博士在导师卞修武院士指导下完成的，并得到项目合作者克利夫兰医学中心鲍仕登教授的协助指导。论文第一单位是陆军军医大学（第三军医大学）全军临床病理学研究所，卞修武、鲍仕登、平轶芳是共同通讯作者。

通讯作者简介：



卞修武，教授、主任医师，中国科学院院士，陆军军医大学（第三军医大学）西南医院病理科（国家重点临床专科）主任、全军临床病理学研究所所长和肿瘤免疫病理学教育部重点实验室主任，国家杰出青年科学基金获得者，教育部“长江学者”，973首席科学家，国家“万人计划”科技领军人才，国家创新推进计划重点领域创新团队负责人。擅长神经病理诊断和研究，科研方向是“肿瘤血管生成和肿瘤干细胞”。在Nature、Cell Stem Cell、Nat Immunol、Nat Commun等SCI期刊发表论文180篇。以第一完成人获国家科技进步一等奖1项。获何梁何利科学与技术进步奖、首届全国创新争先奖。



鲍仕登（Shideng Bao），美国克利夫兰医学中心Lerner研究中心干细胞与再生医学部教授、陆军军医大学（第三军医大学）西南医院全军临床病理学研究所客座教授。从事神经肿瘤科研工作30余年，获得美国NIH优秀博士后奖、美国神经协会基础研究杰出贡献奖、Lerner研究中心杰出贡献奖、美国肿瘤协会IRG奖等10余项奖励。



平轶芳：陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院全军临床病理学研究所，副主任医师、副教授，博士生导师。兼任中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会青委副主任委员、中华医学会病理学分会青年委员等职。主要从事“肿瘤干细胞与肿瘤微环境”研究，近5年以第一作者（或通讯作者）在Clin Cancer Res、Cancer Lett等发表SCI论文10余篇。曾获“全国青年岗位能手”、“中国病理研究杰出青年奖”和“干细胞青年研究员奖”。

论文链接：

http://stm.sciencemag.org/content/10/443/eaah6816

DOI:10.1126/scitranslmed.aah6816

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