【重磅速递】未患心血管病者究竟用不用阿司匹林？ARRIVE研究与ASCEND研究解读

如何看待ARRIVE研究结果？存在多种危险因素但未诊断心血管病者是否应该使用阿司匹林？...





长期以来，阿司匹林在心血管疾病防治中一直发挥着重要作用。确凿证据表明，对于已经发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，长期应用小剂量阿司匹林进行二级预防可以显著降低心肌梗死、卒中以及心脏性死亡与全因死亡率。因此阿司匹林被视为心血管疾病二级预防的基石。然而近年来，关于阿司匹林在心血管疾病一级预防中作用一直存在争议。

由于相关证据不足且研究结论不一致，不同国家学者对于现有证据的理解存在明显分歧，欧美等各国指南中对于无心血管病人群是否应用阿司匹林存在很大的分歧。我国相关指南性文件仍建议存在多种危险因素但未确诊ASCVD的人群应用阿司匹林进行一级预防。

然而，本届ESC年会期间刚刚揭晓的ARRIVE研究却发现，在心血管风险水平较低的人群中应用小剂量阿司匹林并未使患者获益（Lancet杂志于今日在线发表，原文参见 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31924-X）。

ARRIVE研究采用随机化双盲安慰剂对照设计，共纳入12546例未诊断心血管病的受试者，男性≥55岁并伴有2-4个危险因素（总胆固醇＞5.18mmol/L或LDL-C＞3.37mmol/L；吸烟；HDL-C＜1.0mmol/L；高血压或正在接受降压药物治疗；早发冠心病家族史），女性≥60岁并伴≥3项危险因素（总胆固醇＞6.13mmol/L或LDL-C＞4.14mmol/L；吸烟；HDL-C＜1.0mmol/L；高血压或正在接受降压药物治疗；早发冠心病家族史）。将受试者随机分为两组，分别应用肠溶阿司匹林100mg/d（6270例）或安慰剂（6276例）治疗，中位数随访时间60个月。主要有效性终点为首次发生心肌梗死、卒中、心血管死亡、不稳定性心绞痛或短暂脑缺血发作。安全性终点包括出血事件以及其他不良事件。

至随访结束时，ITT分析显示，阿司匹林组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率分别为4.29%与4.48%（HR 0.96;95%CI 0.81–1.13; p=0.6038）。胃肠道出血事件（大多数为轻微出血）发生率分别为0.97%与0.46%（HR 2·11; 95% CI 1·36–3·28; p=0·0007）。两组间严重不良反应事件发生率无显著差异，任何不良反应事件发生率在两组间亦无明显差异。两组受试者死亡率分别为2.55%与2.57%，无显著差异。研究结果表明，对于无心血管疾病、且心血管危险水平较低的人群，应用阿司匹林进行心血管事件一级预防不能获益，且可能增加胃肠道出血事件风险，但不会增加总体不良事件与严重不良事件发生率。

如何看待本研究结果？阿司匹林在心血管病一级预防中是否还有应用价值？

首先需要反复强调的是，心血管事件危险分层是应用阿司匹林进行一级预防的基础，只要在心血管事件风险增高的人群应用阿司匹林才会发挥利大于弊的预防作用。从本研究所纳入受试者的条件来看，其整体心血管风险水平处于较低水平。在本研究过程中，心血管事件实际发生率更是低于预期。对于心血管风险较低并且各种危险因素受到严格管理的人群中，阿司匹林预防心血管事件的作用当然很难发挥出来。因此，基于ARRIVE研究结果，显然不能全盘否认阿司匹林在一级预防中的地位。

众所周知，在RCT研究过程中，所有受试者均受到非常完善的追踪管理，其心血管危险因素的控制情况是真实世界中很难达到、很难实现的。在我国人群中尤为如此。因而同时存在多种危险因素且未得到良好控制者，其心血管事件风险明显增高，这些患者仍可能通过阿司匹林治疗获益。

关于阿司匹林在一级预防中的应用原则，我国先后颁布了多个指南性文件。例如，2016年中华医学会老年医学分会等组织制定的“阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识”推荐以下患者应用阿司匹林进行一级预防：

１. 高脂血症患者:ＴＣ ≥ ７.２ ｍｍｏｌ／Ｌ 或ＬＤＬ-Ｃ ≥ ４.９ｍｍｏｌ／Ｌ，年龄≥５５ 岁（Ⅱａ，Ｂ） 。

２.１０ 年ＡＳＣＶＤ 发病风险≥１０％。

３.糖尿病患者，年龄≥５０ 岁，伴有以下至少１项主要危险因素：早发心脑血管疾病家族史（男＜５５ 岁、女＜６５ 岁发病）、高血压、吸烟、血脂异常（ＴＣ ≥ ５.２ｍｍｏｌ／Ｌ 或ＬＤＬ-Ｃ≥ ３.４ ｍｍｏｌ／Ｌ 或ＨＤＬ-Ｃ ＜１.０４ ｍｍｏｌ／Ｌ）或蛋白尿（尿白蛋白／肌酐比值≥ ３０ ｍｇ／ｇ）（Ⅱａ，Ｃ）。

４.高血压患者， 血压控制良好（ ＜１５０／９０ｍｍＨｇ），伴有以下３ 项危险因素中的至少２项：年龄（男性≥ ４５ 岁或女性≥ ５５ 岁）、吸烟、低ＨＤＬ-Ｃ（＜１.０４ ｍｍｏｌ／Ｌ）（Ⅱａ，Ｂ） 。

５.慢性肾脏疾病患者，ｅＧＦＲ ３０ ～４５（Ⅱｂ，Ｃ）。

６.不符合以上条件者，同时具备以下５ 项危险因素中至少４项：年龄（男性≥４５ 岁或女性≥５５ 岁）、吸烟、早发心脑血管疾病家族史、肥胖（ＢＭＩ≥ ２８ ｋｇ／ｍ２ ）、血脂异常（Ⅱａ，Ｃ） 。

对比我国专家共识推荐应用阿司匹林的标准与ARRIVE研究中受试者的纳入标准可以发现，我国对于阿司匹林应用的指征掌握更为严格，亦即符合我国所推荐条件的患者比ARRIVE研究受试者具有更高的心血管危险水平。因此，在获取更多研究证据前，应继续遵循我国指南文件的建议，在心血管危险水平增高（10年ASCVD风险≥10%）的患者积极应用阿司匹林。ARRIVE研究结论并不足以全面否认阿司匹林在心血管事件一级预防中的地位。

就在本文即将发出之际，ASCEND研究结果正式公布。ASCEND研究对象为没有心血管病史的1型或2型糖尿病患者。共入选15480例受试者，随机应用肠溶阿司匹林100mg/d或安慰剂，研究终点包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或TIA、血管性死亡。结果显示，阿司匹林治疗组与安慰剂组严重血管事件风险分别为8.5%与9.6%（HR 0.88，P＜0.01），相对风险降低12%，绝对风险降低1.1%。但与此同时，阿司匹林治疗组出血事件风险明显增加。尽管此前曾有研究提示阿司匹林可能降低肿瘤风险，但本研究中阿司匹林治疗组胃肠道肿瘤以及其他部位癌的发生率并无显著降低。

正如前文在分析ARRIVE研究结果时所述，权衡缺血事件与出血事件风险是决定是否应用阿司匹林进行一级预防的基础。糖尿病患者发生缺血性心血管事件风险明显高于非糖尿病患者，因而在本研究中显示阿司匹林治疗组严重血管事件发生率出现统计学显著性降低。本研究再次证实，对于未确诊ASCVD但具有多种心血管危险因素的患者，应该进行心血管事件风险评估，对于心血管风险显著增高者，应用阿司匹林是利大于弊的。

（河北省人民医院  郭艺芳）

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