原创JAMA子刊：闵军霞团队合作发现长寿中国人的性别特异基因及信号通路

健康长寿（Health Aging）是人类追求的愿望，但健康长寿又受遗传、环境、生活方式等因素及其相互作用共...



健康长寿（Health Aging）是人类追求的愿望，但健康长寿又受遗传、环境、生活方式等因素及其相互作用共同决定。据国家统计局统计【1】，每一百万男性中有2.3位百岁（≥100岁）男性老人；而每一百万女性中有7.8位百岁女性老人。那么，什么遗传因素/基因导致男女长寿的巨大差异？

该研究成果利用中国老年健康影响因素跟踪调查（CLHLS）在1998年和2008年到2014年收集的全球最大百岁老人队列（被访百岁老人样本量等于美国的2.7倍，稍多于欧洲各国百岁老人样本总和）基因组GWAS数据，其中包括百岁老人男性564名和女性1614名（平均102.7岁），对照组男性773名和女性1526名（40-64岁，平均48.4岁），进行了两个阶段的分析：第一阶段分析GWAS数据得到性别特异的基因位点和信号通路；第二阶段是多基因风险评分分析（polygenic risk score）。

科研一览

首先通过单核苷酸多态性（SNPs）分析，得到了11个独立的男性特异的长寿相关基因位点（P < 10−5 and FDR < 10−4），这些位点在女性中不显著(P =0.17-0.95)；同时得到了11个独立的女性特异的长寿相关基因位点（P < 10−5 and FDR < 10−4），这些位点在男性中不显著(P =0.13-0.97)。

成果深入分析了性别特异的信号通路。男性特异的11个基因，主要集中在免疫与炎症反应方面，包括Immunity (TLR3)pathway、 Inflammatory cytokines and Toll-like receptor(TLR)signaling pathways和 Proinflammatory cytokineinterleukin 6 (IL-6) pathway。女性特异的有34个基因，主要集中在代谢通路方面，其中Tryptophan metabolic pathway和PPARγcoactivator-1α (PGC-1α) pathway最为显著。最后运用多基因风险评分分析了性别特异基因位点组合对长寿的影响。结果发现，无论男性还是女性特异的长寿基因位点组合都与各自性别关联更加显著。

闵军霞团队近年来致力于人类长寿的遗传机制研究，联合曾毅团队与聂超团队开展系统深入研究，并获得系列突破成果。通过中国百岁老人GWAS分析，发现（不区分性别）两个新的长寿基因位点（Scientific Reports. 2016，共同第一作者）【3】；通过对中国百岁老人基因拷贝数变异检测分析，发现基因拷贝数变异与长寿密切相关（Aging，2018，共同通讯作者）【4】。该研究成果发现的11个男性特异和11个女性特异的长寿基因位点，为男女性别寿命区别的生物机制以及男女个体化健康医疗提供了重要科学支持。

JAMA子刊

曾毅教授和聂超研究员为论文的共同第一作者；曾毅教授和闵军霞教授为共同通讯作者。本项目得到了国家自然科学基金委、国家科技部及美国国家老龄化研究所/健康研究所和欧盟第七框架计划的资助。论文出处(# 共同第一作者；* 通讯作者)

【1】NationalBureau of Statistics of China. Population Census Office Under the State Counciland Department of Population, Social, Science and Technology Statistics,National Bureau of Statistics of the People’s Republic of China.Tabulations of the 2000 Census of China. Beijing, China: China Statistics Press; 2002.

【2】 Yi Zeng#*, ChaoNie#, Junxia Min*, Huashuai Chen,Xiaomin Liu, Rui Ye, Zhihua Chen, Chen Bai, Enjun Xie, Zhaoxue Yin, Yuebin Lv,Jiehua Lu, Jianxin Li, Ting Ni, Lars Bolund, Kenneth C. Land, Anatoliy Yashin,Angela M. O’Rand, Liang Sun, Ze Yang, Wei Tao, Anastasia Gurinovich, ClaudioFranceschi, Jichun Xie, Jun Gu, Yong Hou, Xiao Liu, Xun Xu, Jean-Marie Robine,Joris Deelen, Paola Sebastiani, Eline Slagboom, Thomas Perls, Elizabeth Hauser,William Gottschalk., Qihua Tan, Kaare Christensen, Xiaoming Shi, Mike Lutz,Xiao-Li Tian, Huanming Yang, James Vaupel. Sex Differences in Genetic Associations With Longevity. JAMA Network Open. 2018;1(4):e181670.doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.1670

【3】Zeng Y#*, Nie C#, Min J#, Liu X#, Li M, Chen H, Xu H, Wang M, Ni T, Li Y, YanH, Zhang JP, Song C, Chi LQ, Wang HM, Dong J, Zheng GY, Lin L, Qian F, Qi Y,Liu X, Cao H, Wang Y, Zhang L, Li Z, Zhou Y, Wang Y, Lu J, Li J, Qi M, BolundL, Yashin A, Land KC, Gregory S, Yang Z, Gottschalk W, Tao W, Wang J, Wang J,Xu X, Bae H, Nygaard M, Christiansen L, Christensen K, Franceschi C, Lutz MW,Gu J, Tan Q, Perls T, Sebastiani P, Deelen J, Slagboom E, Hauser E, Xu H, TianXL, Yang H, Vaupel JW. Novelloci and pathways significantly associated with longevity. Scientific Reports. 2016 Feb 25;6:21243. doi: 10.1038/srep21243

【4】Zhao X, Liu X, Zhang A,Chen H, Huo Q, Li W, Ye R, Chen Z, Liang L, Liu QA, Shen J, Jin X, Li W,Nygaard M, Liu X, Hou Y, Ni T, Bolund L, Gottschalk W, Tao W, Gu J, Tian XL,Yang H, Wang J, Xu X, Lutz MW, Min J*,Zeng Y*, Nie C*. The correlation of copy numbervariations with longevity in a genome-wide association study of Han Chinese. Aging (Albany NY). 2018 Jun5;10(6):1206-1222. doi: 10.18632/aging.101461.

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