「最低有效剂量」究竟是什么？临床必备

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开药时，一些精神科医生不一定会考虑受体占有率这一因素，经常简单地认为：使用低剂量时，「药劲」会比较弱；使用较高剂量时，疗效理所当然会强一些。然而，这一观点经常是不准确的。医务人员需要理解受体占有率与药物效应之间的关系，以实现更合理的用药。

概述

一般而言，使用某种神经递质受体的拮抗剂时，目标受体占有率必须达到至少65%-70%，该药才能起效。如果靶点是突触后受体，如当前抗精神病药的主要靶点——多巴胺D2受体，这一点是相当确凿的。与之类似，尽管抗抑郁药五花八门，疗效也不尽相同，但若想起效，突触前转运蛋白的占有率一般也需要达到65%-80%，包括5-HT转运体及NE转运体。

图1 拮抗剂类药物受体占有率与临床疗效模型

（Rif S. El-Mallakh, 2018）

拮抗剂类药物，如常用的第二代抗精神病药，其受体占有率与临床平均疗效模型如图1。我们可以得到两个预测性的结论：

1. 使用低剂量的药物时，受体占有率可能低于50%。此时不仅仅是疗效不佳的问题，基本可以视为无效。

2. 使用很高剂量的药物时，受体占有率可能高于90%。此时并不能带来额外的疗效获益，还可能带来额外的副作用，如锥体外系反应及高催乳素血症。

图2 激动剂类药物受体占有率与临床疗效模型

（Rif S. El-Mallakh, 2018）

另一方面，激动剂类药物，如苯二氮䓬类药物及阿片类药物，总体呈现连续的量效关系，如图2。此类药物滴定加量很有必要，且不同个体的最低有效剂量差别很大，本文对此不做详细探讨。

最低有效剂量

如上所述，通过阻断神经递质受体发挥疗效时，受体占有率应达到65%-80%。因此，所谓的「最低有效剂量」通常即为药物在一般个体中达到65%-80%目标受体占有率时的剂量。

例如，对于一般个体，常用第二代抗精神病药的最低有效剂量如表1。在此剂量下，抗精神病药可实现65%-70%的突触后D2受体占有率，且已经得到正电子发射计算机断层显像（PET）的确认。

表1 常用第二代抗精神病药的最低有效剂量（Rif S. El-Mallakh, 2018）

与之类似，对于一般个体，5-HT再摄取抑制剂（SRI）的最低有效剂量如表2。安慰剂对照研究中，相比于安慰剂，低于此剂量难以为患者提供获益。

表2 常用5-HT再摄取抑制剂的最低有效剂量（点击看大图，Rif S. El-Mallakh, 2018）

然而，有两种特殊情况需要注意：

1. 受体部分激动剂。基于此类药物的内在激动活性及临床目的，医生可能需要以不同的受体占有率指导目标剂量。

例如，阿立哌唑在低剂量下主要发挥多巴胺受体激动作用，而在较高剂量下则发挥多巴胺受体拮抗效应。与拮抗剂类抗精神病药只需要65%-70%的受体占有率不同，阿立哌唑需达到90%-95%。鉴于阿立哌唑的内在激动活性约为30%（即与D2受体结合时，其效应为多巴胺「本尊」的30%左右），结合90%左右的受体并将内源性多巴胺替换下来，有助于实现平衡的抗精神病状态。

临床中，此类药物同样显示出「最低有效剂量足以带来最大疗效」的现象；即便受体占有率超过90%，也不至于引发显著的类帕金森症。

2. 与D2受体亲和力较低的抗精神病药，如氯氮平和喹硫平。这些药物一般只能在很短的时间内实现足够的D2受体占有率，但证据显示，长时间维持≥65%的受体占有率或或许并非控制精神病性症状所必需。相比于其他抗精神病药如利培酮和奥氮平，氯氮平可能还存在边缘系统及皮质（相比于纹状体）的特异性D2受体选择性，但这一点尚存争议。

事实上，某些D2受体亲和力较低的抗精神病药的疗效并不可靠（unreliable），甚至是在采用对照及盲法设计的研究中。例如一项为期6周、纳入多达565名患者（333人完成研究）的大规模随机双盲安慰剂对照研究中，喹硫平的疗效并不显著优于安慰剂。此类药物的机制尚未得到完全阐明。

四两拨千斤

药物反应阈值现象的一个有趣特征在于，一旦达到了最低有效剂量，即获得了最大疗效。换言之，继续加量除了徒增不良反应风险，通常不会带来额外的显著获益。这一点已经在使用不同固定剂量的研究中得到了证实：相比于低剂量组，高剂量组的治疗有效率并无优势。因此，最低有效剂量及最大疗效是同时实现的。

例如，针对利培酮的早期研究显示，6mg/d的抗精神病疗效与16mg/d相当。与之类似，鲁拉西酮40mg/d可实现大约65%的D2受体占有率，加量至120mg/d对于控制精神分裂症患者的精神病性症状并不能带来额外获益。部分激动剂也存在类似现象，即较低与过高剂量的治疗有效率无显著差异。

读到这里，很多医生会有不同意见：

「我不关心研究是怎么说的，反正我亲眼见过一些病人，使劲往上加量就好了。」

造成这一现象的原因有很多。例如，个别患者存在某些特殊基因型，导致其对一般的治疗模式难以产生反应；因此，药物剂量对于治疗反应的预测效力远不如血药浓度。对于一些患者，药物剂量可以预测受体占有率及转归；但对于另一些患者，基因型导致这一相关性变得不那么可靠。

例如，CYP2D6超快代谢型个体在使用常规剂量的利培酮时，可能会因为无效而停药，或需要更高剂量及更长时间才能起效。与之类似，大量吸烟者在使用经CYP1A2代谢的抗精神病药时可能也需要加量，如氯氮平和奥氮平。

此外，医生在临床中还可能会注意到，药物仍处于低剂量时，患者的心境、睡眠、食欲或其他一些症状已经开始改善；在加至较高剂量时，精神病性症状或躁狂开始跟进改善。这一现象与参与受体的不同有关。例如，使用固定剂量喹硫平治疗双相抑郁时，300mg/d或600mg/d的疗效类似，高剂量并无额外获益。与之类似，一项使用灵活剂量鲁拉西酮治疗双相抑郁的研究中，平均剂量34mg/d（20-60mg/d）与平均剂量83mg/d（80-120mg/d）在改善抑郁症状方面无显著差异，抑郁评定量表减分15.4分，效应量0.51。

对于这两种药物而言，相对较低的剂量已足以抗抑郁，而抗精神病则一般需要更高的剂量。另外随着剂量的增加，鲁拉西酮抗激越（而非抗精神病）的疗效也得以改善，提示在加量过程中，其他一些受体也参与到治疗中来，进而带来不同类群症状的改善。

临床启示

对于临床而言，上文提到的一般性规律的启示较为明确——了解最低有效剂量的概念，包括治疗抑郁、精神病或躁狂时的不同状况，有助于医生确定目标剂量。如果在一般意义上的低剂量时，患者已出现明确的病情改善，那么继续加量或许并非必需；此时医生需要评估较前改善的具体症状，潜在药物相互作用，以及患者代谢通路的异乎常人之处。在最低有效剂量的基础上继续加量需谨慎，应分析患者症状的改善及副作用情况；这一过程需要持有怀疑精神，如果未发现额外的治疗获益，也应乐于减量。

总之，留意受体-症状的相互作用有助于改善绝大部分患者的治疗反应，并降低副作用的风险，但个别患者也可能需要个别分析。