【心访谈】GLOBAL LEADERS研究，打开PCI术后单药抗血小板治疗大门

访谈嘉宾侯静波，哈尔滨医科大学附属第二医院，主任医师，教授。姚朱华，天津市人民医院，主任医师，教授。特约主持...

访谈嘉宾

侯静波，哈尔滨医科大学附属第二医院，主任医师，教授。

姚朱华，天津市人民医院，主任医师，教授。

特约主持嘉宾

来江涛，浙江大学附属第一医院，副主任医师，副教授。来江涛教授

今天有幸邀请到哈尔滨医科大学附属第二医院侯静波教授、天津市人民医院姚朱华教授来到"心对话"直播现场。我们知道，急性冠状动脉综合征（ACS）是我国心血管疾病的主要死亡原因之一，抗血小板药物在冠心病患者的二级预防以及ACS患者的治疗中，具有极其重要的地位。但各种抗血小板药物单独或联合应用时，ACS患者的预后有所区别。下面请侯静波教授介绍一下在临床实践中双联抗血小板治疗（DAPT）的热点问题。侯静波教授

抗血小板药物是心血管医生药物治疗的利器。指南推荐行PCI的ACS患者DAPT至少12个月，稳定型冠心病（SCAD）患者介入治疗后DAPT至少6个月，以降低死亡及支架内血栓风险。目前DAPT过程中仍存在几个热点争论的问题。第一个就是DAPT时长问题，到底越长越好，还是越短越好。有研究显示，DAPT时长超过12个月，患者仍有获益；另一些研究却提示DAPT缩短至3~6个月，出血风险下降，缺血风险不增加。2017 年欧洲冠心病双联抗血小板治疗指南强调，应充分考虑患者出血及缺血风险的个体化差异，更好地决策DAPT时长。另一个问题是如何组合抗血小板药物，何种抗血小板方案最优。来江涛教授

正如侯教授所言，抗血小板药物处于冠心病治疗的核心地位，但具体用药细节仍存在争议。在刚刚结束的2018年ESC年会中，多项临床试验提到阿司匹林，包括冠心病一级预防的ARRIVE研究和ASCEND研究、二级预防的GLOBAL LEADERS研究，均对阿司匹林的地位发起了挑战。请两位教授介绍一下GLOBAL LEADERS研究的背景。姚朱华教授

在替格瑞洛前时代，CURE研究奠定了阿司匹林与氯吡格雷DAPT的地位。无论是ACS还是PCI围术期，均应使用DAPT降低心血管事件风险。但氯吡格雷在既往DAPT治疗中存在固有的局限性。首先，氯吡格雷起效较慢（4~6小时），难以满足STEMI患者到达医院至再灌注时间（D-to-B）及首次医疗接触至再灌注时间（FMC-to-B）的要求。其次，氯吡格雷作为非活性药物，需要经过肝脏两步代谢才能发挥作用，导致药效个体差异较大；氯吡格雷慢代谢患者可能因为血药浓度过低，出现心血管事件。再次，氯吡格雷与受体的结合是不可逆的，患者停药后5~7天血小板活性才能恢复，难以应对大出血事件或紧急手术的情况。此外，有关氯吡格雷抵抗的报道逐渐增多。美国食品药品监督管理局（FDA）发出警示，氯吡格雷慢代谢患者应更换新型P2Y12受体抑制剂，GLOBAL LEADERS研究选择替格瑞洛就是在这些问题的基础上设计的。侯静波教授

GLOBAL LEADERS研究是基于替格瑞洛药效学优势所设计的。与阿司匹林或氯吡格雷比较，新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛具有起效快、药效强、安全性高、个体差异小的特点。从作用机制来讲，替格瑞洛不仅可以抑制P2Y12受体和ENT-1受体，还可以抑制COX-1通路，即阿司匹林抑制血小板聚集的通路，为替格瑞洛的单药治疗提供了有利的机制保证。此外，临床上对于胃肠道出血高危的患者，指南要求长期应用阿司匹林联合3~6个月质子泵抑制剂（PPI）。如果有单药的治疗方案可用，对临床医生和患者都是很好的选择。GLOBAL LEADERS研究设计正是出于药效及安全性的双重考虑，是一项设计非常大胆的研究。来江涛教授

正如两位教授所言，GLOBAL LEADERS研究提出大胆设想，打破陈旧观念，意义重大。请问侯教授，GLOBAL LEADERS研究具体是如何设计的？侯静波教授

GLOBAL LEADERS研究从2013年5月开始，2018年5月结束，共纳入15991例置入Biolimus A9药物洗脱支架的患者，将其分为观察组和对照组，观察组使用阿司匹林+替格瑞洛治疗1个月，后停用阿司匹林，仅应用替格瑞洛单药治疗至第24个月；对照组中，ACS患者使用阿司匹林＋替格瑞洛治疗12个月，后仅阿司匹林单药治疗12个月；SCAD患者使用阿司匹林+氯吡格雷治疗12个月，后仅阿司匹林单药治疗12个月。这样该试验就设置了两种对比，一是12个月内替格瑞洛单药和DAPT的对比，二是12个月后替格瑞洛和阿司匹林单药的对比。

主要研究终点为全因死亡或非致命性新发Q波心肌梗死；关键次要安全终点是BARC出血定义的3~5级出血事件（非冠状动脉旁路移植术相关的出血、致命性出血）；其他终点包括非致命性卒中、心肌梗死、冠脉血运重建、明确的支架内血栓形成等。GLOBAL LEADERS研究是在PCI患者中进行的一项国际、多中心、开放标签、优效性的随机对照临床试验。研究预期的目标是在DAPT一个月后，替格瑞洛单药治疗24个月能够达到缺血事件获益并且出血事件不增加。来江涛教授

感谢侯教授对研究设计的详细介绍。在刚刚结束的2018年ESC年会上，GLOBAL LEADERS研究结果已经公布，请姚教授介绍下研究的主要结果。姚朱华教授

GLOBAL LEADERS研究12个月结果显示，替格瑞洛单药获益，试验组的主要终点事件发生率较对照组下降了21%，而两组一年内出血风险比较，差异无统计学意义。但在12~24个月内，两组主要终点事件、全因死亡、非致命性心肌梗死、中重度出血比较，差异均无统计学意义。结果虽略有遗憾，但从24个月的结果来看，还是能够看到替格瑞洛在缺血结局上有获益的趋势，主要出血事件没有差异。来江涛教授

谢谢姚教授的介绍。两位教授对该试验的结果是如何解读的呢？侯静波教授

GLOBAL LEADERS研究试图证明两个问题。一是12个月内单药与DAPT的疗效比较，二是一年后延长替格瑞洛使用时长，患者能否获益。主要终点方面，12~24个月内两组结果差异不显著，可能有如下两个原因：首先是12~24个月内患者本身缺血风险下降，其次是随访率随时间逐渐降低，失访造成数据丢失。并且，本研究采用ITT分析，12~24个月没有看到统计学差异，但仍然有获益的趋势。姚朱华教授

GLOBAL LEADERS研究设计的思路清晰，试图规避阿司匹林和既往DAPT在降低缺血事件方面的不足及出血风险的增加。要在一项研究中同时证明替格瑞洛单药治疗对缺血和出血的双重优势，本身就比较困难。当然，研究如此设计的信心来自于替格瑞洛在机制上的多途径、多靶点优势。在临床实践中，阿司匹林治疗过程中一旦发生出血事件，将造成患者依从性下降，从而会增加缺血事件的发生。所以，GLOBAL LEADERS作为大样本临床研究，在PCI术后仅1个月即把阿司匹林从抗血小板治疗方案中剔除，并在缺血事件高发的12个月内取得了较好的效果，初看不合常规，有些冒险，但若从平衡缺血和出血的角度来看则合情合理，为PCI术后抗血小板治疗领域的单药研究打开了一扇窗。需要注意的是，该研究尚存在一些不足，比如入组标准不一致，有ACS患者也有SCAD人群，对于非严重缺血患者，较难体现出替格瑞洛的优效性。来江涛教授

对于GLOBAL LEADERS，我们是否可以认为，这是对阿司匹林地位的挑战？该研究对未来抗血小板治疗会有何影响？侯静波教授

GLOBAL LEADERS研究是优效性设计，若没有达到优效，可以认为是阴性结果。ESC年会后，有医生认为GLOBAL LEADERS研究是失败的，这种想法是不对的。GLOBAL LEADERS研究虽然不能改变现有指南，但至少为今后以安全性为主要终点的研究提供了思路和证据，为PCI术后抗血小板治疗领域的研究开拓了一片新天地。基于这项研究，尤其是对于胃肠道出血高危患者（如低体重、高龄、患有胃肠道基础疾病者），可以有抗血小板单药方案降低出血风险。来江涛教授

感谢两位教授对GLOBAL LEADERS研究的介绍。姚教授在阿司匹林减量应用方面经验丰富，请和我们分享您的一些经验。姚朱华教授

GLOBAL LEADERS研究使我们对DAPT减药、减量，甚至单药治疗的信心更足了，尽管试验结果是阴性的，但是它的研究意义远大于研究结果。对解决临床医生工作中可能遇到的实际问题起到了关键作用，尤其适用于DAPT过程中出现的大出血以及阿司匹林不耐受的情况。GLOBAL LEADERS研究结果显示，阿司匹林与替格瑞洛治疗一个月后单用替格瑞洛与标准DAPT实际上是等效的，试验未展现出单药治疗的缺血及出血优势。原因之一是未深入研究对照组DAPT中阿司匹林的具体剂量。既往研究显示，在DAPT过程中使用大剂量阿司匹林（300 mg），会影响替格瑞洛的有效性，近乎使得出血风险大于获益。2018年ESC心肌血运重建指南提出，应在血小板功能检测基础上，调整DAPT方案。期待未来更多大型循证医学证据为临床个体化用药提供依据。侯静波教授

GLOBAL LEADERS研究中，对照组ACS与SCAD患者的缺血事件获益一致，但两类患者出血风险出现了较大差异，ACS患者出血风险下降，而SCAD患者出血事件增加。ACS亚组分析可能会有显著获益，期待后续补充亚组间优效性设计，这样试验会更圆满。正如指南中指出的，不同患者人群获益倾向不同，应强调个体化治疗，目前并没有一个"放之四海而皆准"的治疗方案。来江涛教授

目前正在进行的TWILIGHT研究中，DAPT 3个月后使用替格瑞洛单药治疗，与GLOBAL LEADERS研究有诸多异曲同工之处。请侯教授介绍一下该研究，谈谈您对这项研究有何期待？侯静波教授

TWILIGHT研究规避了GLOBAL LEADERS研究设计目的过多、过于大胆的缺陷，不同于后者的开放标签设计，TWILIGHT研究是随机双盲试验，避免了潜在的主观倾向对试验结果的影响。TWILIGHT研究中两组均进行3个月的阿司匹林+替格瑞洛DAPT，之后试验组改为替格瑞洛+安慰剂，对照组仍为DAPT，观察到12个月。主要终点是出血事件的发生，而次要终点是缺血事件的发生，DAPT改为单药治疗的时间是在3个月，我更认可这个时间节点。置入支架对于血管内皮来说是一种损伤，需要8~12周的修复过程，故3个月对于血管修复是更为稳定安全的时间节点。再者，TWILIGHT研究主要终点事件囊括了BARC 2~5级出血事件，对于安全性终点评价的意义大于有效性终点评价。来江涛教授

TWILIGHT研究仍在进行当中，预计今年将公布研究结果，请两位教授预测一下TWILIGHT研究的结果。姚朱华教授

我认为，替格瑞洛单药治疗在出血事件上可能会有优势。ACS的病理基础是不稳定斑块，SCAD 干预治疗后的病理特点类似于ACS，TWILIGHT研究选择将DAPT改为单药治疗的时间点选为3个月，这个节点更理性，规避了PCI术后高缺血风险的时间段，所以更易于观察出血方面的获益。TWILIGHT试验中的缺血结果是否会有获益，将取决于入组人群缺血风险的危险层级，若入组人群的缺血风险较低，可能DAPT与单药治疗的缺血事件发生率没有差异；若入组人群的缺血风险较高，则单药治疗的结果可能不乐观。侯静波教授

TWILIGHT研究设计较GLOBAL LEADERS研究更为保守，但往往简单的随机对照研究更能回答临床问题。只要研究的缺血结果是非劣效的，就可以说结果是成功的。TWILIGHT研究可能成为使单药治疗取代DAPT并且进入指南的重要研究。来江涛教授

非常感谢两位专家参与"心对话"直播栏目，和我们介绍并畅谈GLOBAL LEADERS研究的最新结果，并给出了详细解读，同时对TWILIGHT研究做了介绍与预测。相信后续将有更多的研究来支持这些结论，最终影响指南的更新。最后，请两位教授各用一句话总结一下我们今天的访谈。侯静波教授

GLOBAL LEADERS研究标志着新的抗血小板治疗方案的开始，从阿司匹林到第一代P2Y12受体抑制剂再到第二代、第三代P2Y12受体抑制剂，我们终于敢于尝试用单一的强化抗血小板药物代替DAPT，可能改变临床DAPT现状。姚朱华教授

虽然GLOBAL LEADERS研究结果是阴性的，但打开了PCI术后单药抗血小板治疗的大门，给临床优化抗血小板治疗提供了有益的思路，随之将会进行更多单药抗血小板治疗的研究，使其安全性及有效性逐渐得到认可。来江涛教授

再次感谢两位教授的精彩观点，谢谢大家！

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