1+1>2？非小细胞肺癌联合治疗的时代真的来了吗？

近20年非小细胞肺癌的治疗突飞猛进，尤其是靶向治疗和免疫治疗已经改变了我们的治疗策略。...

TKI为基础的联合治疗模式一代TKI+化疗从上述研究中可以发现，TKI联合化疗2期研究的PFS可以与三代TKI一线治疗的PFS相媲美，ORR具有优势，OS有延长的趋势，那么TKI联合化疗的3期研究是否能进一步证实？NEJ009研究应运而生，结果证实了TKI+化疗在改善PFS、ORR方面的优势。与一代TKI相比，TKI+化疗获得了OS改善，超过目前二代TKI的OS，那么与三代TKI的OS对比结果如何？我们期待FLAURA研究的结果。同时，NEJ009研究也揭示了联合治疗组PD后肿瘤负荷优于单药组，那么是否患者有更多的机会接受后续治疗呢？我们也期待两组患者后续治疗的结果分析。

既往开展的临床研究主要是集中在一代TKI+化疗，那么三代TKI+化疗是否会进一步提升疗效呢？我们期待相关临床研究的结果，也许三代TKI会有更好的联合治疗的前景。

TKI+抗血管治疗A+T一线治疗EGFR突变NSCLC获得了PFS改善，2期临床研究结果虽然显示没有OS获益，但获得了长达4年的生存，期待3期研究的OS。

以免疫为基础的联合治疗模式免疫+化疗与免疫单药相比，免疫+化疗有着更高的客观缓解率，联合治疗PFS有更长的趋势。

但是联合治疗OS各研究结果不一致，KEYNOTE-042单药治疗OS略长，可能与纳入较高比例PD-L1高表达患者有关。

免疫+抗血管治疗

免疫靶向治疗联合抗血管治疗在晚期NSCLC处于早期阶段，二线以上治疗为主，疗效有待验证。在一线治疗的作用和优势人群还需继续探索。

免疫+免疫

在非小细胞肺癌中，Nivolumab+Ipilimumab最早开展研究，Nivolumab联合Ipilimumab较单药更具优势，免疫+免疫的其他研究正在进行。

TKI联合免疫治疗

PD-L1表达与TKI在EGFR突变NSCLC的疗效

一项回顾性研究分析了101例TKI一线治疗EGFR突变的NSCLC患者PD-L1表达与TKI治疗疗效的关系，结果发现，在EGFR突变患者中PD-L1高表达是治疗反应不佳的预后因子，PD-L1高表达是TKI原发耐药的因素之一。

TMB与TKI在EGFR突变NSCLC的疗效

一项回顾性研究发现，高TMB的EGFR突变NSCLC患者接受TKI治疗有更短的TTD和OS，高TMB与EGFR突变NSCLC进行TKI治疗的疗效负相关。

因此，我们认为EGFR突变NSCLC部分患者也适合免疫治疗，那么TKI+IO治疗是否可以提高这部分患者的疗效呢？

CheckMate 012研究中，21例EGFR突变的患者经厄洛替尼联合Nivolumab治疗后发现，TKI联合Nivolumab具有良好的耐受性，对于TKI经治的患者，厄洛替尼联合Nivolumab具有持久的疗效，尤其是PD-L1高表达的患者。而在ALK-TKI抑制剂联合免疫治疗的临床研究中发现，联合治疗并未带来额外的获益，并且毒性增加。TKI为基础的联合治疗的探索

BENEFIT研究评估了血液 EGFR 突变检测结果能否决策吉非替尼的临床疗效。179例患者进行168基因的NGS检测，其中67.7%的患者存在共突变，54%的患者存在抑癌基因改变，13.4%的患者存在多种驱动突变。研究结果表明，接受吉非替尼治疗后，仅存在EGFR突变患者有更长的PFS，存在抑癌基因突变的患者PFS次之，存在多种驱动突变的患者PFS最短。

TKI联合化疗优势人群的探索

一项回顾性研究分析了65例存在EGFR突变和BIM缺失的患者，36例接受TKI单药治疗，29例接受TKI联合化疗，结果显示，同时存在EGFR突变和BIM缺失的患者TKI联合化疗能够显著延长PFS，OS有延长的趋势，前瞻性试验也正在进行中。

TKI联合抗血管治疗优势人群的探索

既往BELIEF研究发现治疗前存在T790M突变的患者从TKI联合抗血管治疗中获益更明显。对于初始治疗存在T790M突变的患者如何选择也需要相关的研究来回答这一问题。

以免疫为基础的联合治疗的探索

免疫为基础的联合治疗是否需要标志物筛选？

KEYNOTE-021研究分层分析显示，在非选择人群中Pembrolizumab+化疗获得ORR和PFS的改善不同，PD-L1表达状态不同获益不一致。

免疫为基础的联合治疗标志物研究策略● Pemb+化疗与PD-L1表达

在PD-L1 ≥50%的患者中，Pembrolizumab+化疗未见显著优势，单药治疗也有很好的疗效。PD-L1表达1%-49%的人群中，Pembrolizumab+化疗在ORR、PFS、OS具有优势，这部分患者联合治疗可能是更好的选择。PD-L12。

本文整理自2018 CSCO 大会报告：程颖教授 | 晚期非小细胞肺癌联合治疗的现状与发展方向

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