母婴阻断|孕期服用抗病毒药物说明书

 

高病毒载量孕妇在孕中末期服用抗病毒药物,且以替诺福韦酯作为孕期抗病毒首选治疗药物呼声较高,替诺福韦酯成为孕期抗病毒首选药物为大势所趋...



王慧娟1, 段钟平2, 张桓虎3, 任锋4

1 山西医科大学附属第二临床医院;

2 首都医科大学附属北京佑安医院;

3 山西省肿瘤医院, 山西省肿瘤研究所;

4 首都医科大学附属北京佑安医院,  北京市肝病研究所

在乙型肝炎高发地区,HBV母婴传播约占CHB发病的1/3。鉴于围产期HBV母婴传播存在着巨大风险,可通过降低孕期病毒载量从而预防及阻断HBV母婴传播。

近年来在孕晚期接种乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)仍存在争议,有研究证实孕晚期注射HBIG可有效提高HBV母婴阻断率,然而亦有相反结果得出产前注射HBIG 3次未起到阻断HBV母婴传播的显著效果。因此,孕期进行抗病毒治疗,降低病毒含量,成为阻断HBV母婴传播的有效方法之一。

目前阻断HBV母婴传播的主要方法

目前,对新生儿采取的乙型肝炎疫苗联合HBIG的主被动免疫预防是降低HBV母婴传播最有效的方法。

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》推荐,HBsAg阳性母亲的新生儿在出生24 h内注射HBIG,同时在不同部位注射重组酵母乙型肝炎疫苗,在第1和第6个月分别注射第2和第3针乙型肝炎疫苗,这种主被动联合免疫疗法阻断HBV母婴传播效率高达90%~95%。

但是,必须清楚地认识到乙型肝炎疫苗联合HBIG的主被动免疫预防并不能完全阻断HBV母婴传播。研究证实,即使给予新生儿严格规范的免疫预防,仍有8%~15%的胎儿会感染HBV,而宫内感染是免疫预防失败的主要原因,国内外研究表明,母亲HBsAg阳性伴高病毒载量(HBV DNA>2×10^6 IU/ml)者是免疫预防失败的高危因素。据此我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》推荐新生儿标准免疫预防与母亲抗病毒治疗并重,从而降低HBV母婴传播的感染率。

阻断母婴传播的抗病毒药物

替诺福韦酯(TDF)

美国食品药品监督管理局将TDF认定为妊娠B类药物。基于药物的有效性、耐药性和安全性,将TDF作为一线用药来防治HBV的传播。

2016年6月美国学者Pan等首次采用严格设计的前瞻、随机、对照、多中心临床试验证实HBeAg阳性的慢性HBV感染孕妇在妊娠晚期服用TDF能够显著降低HBV母婴传播的几率。该研究提供了迄今为止关于妊娠期抗病毒药物干预阻断HBV母婴传播的最高级别的循证医学证据。



孕期服用TDF主要争议在于耐药性方面。早期研究已证实HBV患者连续3年服用TDF单一疗法并未产生耐药性,连续服用6年者耐药性也<1%。相关研究发现,HIV/HBV合并感染者服用TDF均未有耐药性的报道。事实上,单一服用TDF和联合用药均可以达到相同治疗效果。

替比夫定

据美国食品药品监督管理局公布,替比夫定为妊娠B类药物,作为妊娠期抗HBV药物之一

多项前瞻性研究结果显示,孕期使用替比夫定可确保安全性,且能有效降低HBV母婴传播几率。药物病毒学相关研究探讨了HBV相关性肝癌患者短期(24周)应用替比夫定未产生耐药性,当服药>2年会产生明显的耐药性。

替比夫定抗病毒治疗的有效性和安全性毋庸置疑,尽管替比夫定在耐药性方面仍存在争议,但若短期应用于孕期进行抗病毒治疗不失为一种优先选择。

拉米夫定

拉米夫定是一种逆转录酶抑制剂,已被广泛用于HBV感染的妊娠妇女,被归属为妊娠C类药物

拉米夫定可通过抗病毒作用降低病毒载量达到阻断HBV传播的功效,且安全性较好。

目前关于拉米夫定用于临床治疗的关键问题也是关于耐药性方面,有研究证实随着药物服用时间的延长可使得70%患者产生耐药性。因此孕期是否可以服用拉米夫定来降低病毒载量仍是一个值得商榷的问题。

阿德福韦酯和恩替卡韦

阿阿德福韦酯和恩替卡韦同被归属为妊娠C类药物

阿德福韦酯是阿德福韦的前药,吸收后可被磷酸化为有活性的代谢产物。目前缺乏充足的妊娠期治疗对照性研究,且该药还可诱发低磷血症,所以在孕期禁止使用阿德福韦酯。

研究发现在体外动物实验中恩替卡韦可导致小鼠和大鼠的骨骼发育畸形和诱导犬类、啮齿类动物输精管退化以及严重的致癌性。同时临床尚无确切的妊娠期服药对照性研究和恩替卡韦对HBV母婴传播影响的相关数据,鉴于妊娠期可使用安全性较好的其他药物如TDF、替比夫定和拉米夫定,因此恩替卡韦在孕期禁止使用。

我国相关指南指出使用阿德福韦酯和恩替卡韦抗病毒治疗期间意外妊娠者建议权衡利弊,换用TDF或替比夫定继续治疗,可继续妊娠。

抗病毒药物性能的探讨

抗病毒药物的有效性

已有大量研究证实TDF、替比夫定、拉米夫定在孕期服用可以显著降低HBV DNA水平,减少HBV母婴垂直传播几率。一些非安慰剂对照试验发现,孕期服用替比夫定和拉米夫定均可以显著降低HBV DNA水平,其中服用替比夫定者较服用拉米夫定者病毒载量下降速度更快且效果更加明显,而且在治疗CHB方面,替比夫定促进血清HBeAg转换率更高。可看出替比夫定较拉米夫定治疗效果更好。

目前,多数专家学者建议TDF作为孕期抗病毒治疗及长期服用的首选药物,其余抗病毒药物用于短期(3~6个月)治疗。但是,国内尚未出台相关的指南推荐TDF作为孕期抗病毒首选药物。因此,需要进一步采取非安慰剂对照试验来建立一项最优化的服药标准。

抗病毒药物的安全性

国外一项动物实验证明,妊娠恒河猴间皮下给予TDF,胎儿在宫内可正常发育,总体体质量、头臀长和胎儿骨孔隙度略低于年龄相当的对照组。

我国一项研究评价了449例1~12岁儿童(其母亲孕期服用TDF)的早期生长发育,与未服用TDF者相比,发现小孕周、低体质量出生儿童,年龄对应的体质量及身高均没有显著差异。

另有一项试验发现,服用替比夫定和拉米夫定会导致血清ALT显著升高,此类药物服用期间需进行密切的血清学观测。

总之,3种抗病毒药物并没有增加胎儿出生缺陷风险和不良反应的几率。因此,就安全方面3种药物均可在孕期使用。

抗病毒药物的耐药性

既往报道显示,孕期服用替比夫定和拉米夫定行抗病毒治疗时,随着服药时间的延长耐药性逐渐增加。然而,尚未见TDF耐药方面的相关报道,因而,TDF作为孕期抗病毒治疗首选。此外,目前新一代TDF(TAF)已经上市,其较TDF耐药性更低,且疗效更佳,未来可作为孕期抗病毒治疗的首选药物。

哺乳期及产后的抗病毒治疗

CHB孕妇产后是否继续服用抗病毒药物依旧是一个热门话题,其与预防产后HBV传染密切相关。

欧洲肝病学会指南建议,如果抗病毒药物只是为了预防产前HBV感染,分娩后3个月便可以停止服药。

亚太肝病学会指南建议,胎儿出生后及开始哺乳时应该停止抗病毒药物的服用,若有特殊情况者,服用抗病毒药物则不推荐同时进行母乳喂养。

尽管已有相关研究证实,母乳中含有HBsAg、HBeAg、HBV DNA,但经过免疫学研究发现母乳喂养并没有增加HBV感染的风险。

我国《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南(第1版)》指出只要新生儿接受正规免疫预防后,可直接母乳喂养。

《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》指出高病毒载量孕妇中末期服用抗病毒药物者,于产后停药方可进行母乳喂养。

关于停药问题,我国指南则建议妊娠中后期HBV DNA>2×10^6 IU/ml者,可于妊娠24~28周开始给予TDF、替比夫定、拉米夫定抗病毒治疗,且于产后停药并加强监测和随访。

总之,产后是否继续抗病毒治疗取决于个体的不同。一概论之,涉及到HBV的再度升高和母乳喂养造成的HBV感染,产后立即停用抗病毒药物的建议是不恰当的。如果抗病毒治疗只是为了预防产前HBV母婴传播,那么产后即可停止服用抗病毒药物。
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引证本文:王慧娟,  段钟平,  张桓虎, 等.  孕期服用抗病毒药物阻断HBV母婴传播的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(10): 2208-2212.

本文编辑:朱晶

微信编辑:邢翔宇


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