从真实世界研究指南看ORBIT研究

近年来，真实世界研究（real world research, RWR）由于其覆盖人群广泛，接近真实的临床处境，更加能够反映出实际的临床实践，因此受到广泛关注。...





编者按

近年来，真实世界研究（real world research, RWR）由于其覆盖人群广泛，接近真实的临床处境，更加能够反映出实际的临床实践，因此受到广泛关注。“真实世界”的概念早在1966年即被提出[1]，直到1993年， Kaplan等在591例高血压患者中开展雷米普利的疗效评价，首次以论文形式提出了RWR[2]。区别于随机对照试验（RCT），RWR的目的在于获取更符合临床实际的证据， 使研究结果更易转化到临床实践中。

所谓“真实世界研究”，强调在真实的临床、社区或家庭环境中获取广泛来源的数据，从而对某种干预方案对于患者健康的实际影响作出相应评价[3]。真实世界研究的海量数据来源广泛，数据类型可以是研究数据，如基于特定研究目的的患者调查、患者注册登记研究、电子病历，以及基于真实医疗条件开展的干预性研究（如实效性随机对照试验）的数据；也可是非研究数据，如多种机构 （如医院、医保部门、民政部门、公共卫生部门）日常监测、记录、储存的各类与健康相关的数据，如医院电子病历、医保理赔数据库、公共卫生调查与公共健康监测（如药品不良事件监测）、出生/死亡登记项目等[4]。不可否认，RCT是目前治疗性或预防性干预措施效果评价的金标准，但由于该类研究需划定严格的入选和排除标准，通常导致研究对象的代表性不够广泛和全面，使得结论外推依据不足。关键之处在于，RCT一般用来评价标准治疗或某单一干预方案在理想状态下所达到的最大效果，属于理论疗效，即“效力” （efficacy）。而在临床实际中，患者经常罹患多种疾病，同时接受多种治疗措施，最终疗效是研究的干预措施与其他各种处理因素（如治疗方式、管理、辅助治疗等）综合作用的效果。相比之下，RWR则更关注实际疗效或“效果”（effectiveness），即评价药物或其他干预措施在真实临床环境下的治疗效果，重在外部有效性，对研究对象的入选和排除标准限定相对较少，纳入人群有较好的代表性。而且，RWR提供了传统RCT无法提供的证据，包括真实环境下干预措施的疗效、长期用药的安全性、依从性等证据，可以进行药物上市后再评价，为临床选择使用药物提供客观的依据[4]。2016美国国会公布了《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）[5]，其中对于利用“真实世界证据”（Real World Evidence）取代传统临床试验进行扩大适应证的批准，引发了学界热议。虽然RWR越来越受到各方重视，但目前大多医疗数据没有进行系统性的收集和结构化处理，并且RWR所需样本量相对较大，数据异质性强，混杂和干扰因素多。因此，为了更好地开展RWR研究，提高研究质量，需要行业规范的支撑。近年来国际上多个临床研究组织和监管机构先后颁布了关于RWR的指南或工作指导意见，例如有Good Pharmacoepidemiology Practice (GPP)[6]、ISPOR RWD 指南[7]、 US FDA Device RWD指南[8]等。基于既往成果，2018年8月，由吴阶平医学基金会、中国胸部肿瘤研究协作组吴一龙教授牵头组织相关专家撰写的《真实世界研究指南》（以下简称《指南》）发布，帮助来自中国的研究者更为有效地开展工作，获取真实世界证据[9]。

《指南》指出，从研究方法分类，RWR通常可分为观察性研究和试验性研究。而从研究内容划分，RWR可涉及病因、诊断、治疗、预后及临床预测等几大方面。对于研究数据、缺失数据的处理，《指南》亦给出了具体的指导意见。

对于证据的评价，《指南》提到：循证医学金字塔证据分级（hierarchy of evidence，RWE）方法[10]最早（图1）诞生于治疗研究领域，证据分级的概念提出来之初，将所有RCT的证据级别置于其他研究之上，由此导致普遍的观念认为RWR的证据等级或可信度低于RCT研究产生的证据。然而，不同的研究问题需要选择不同类型的研究证据，因为有些临床问题难以用RCT设计去回答。譬如针对糖尿病并发慢性肾炎患者10年的心血管死亡率评估这一问题，由于观察周期极长、临床实际情况千变万化，很难用RCT试验去进行研究。因此，RCT和RWE两者往往是为了回答不同临床问题而产生的不同研究设计，在证据级别上不具备简单的可比性。ORBIT研究全称“基础胰岛素治疗的观察登记性研究”（Observational Registry of Basal Insulin Treatment, ORBIT），是迄今为止中国最大规模的基础胰岛素真实世界研究[11,12]。旨在评估基础胰岛素在临床实践中的使用情况，即中国2型糖尿病患者起始基础胰岛素治疗6个月后的疗效和安全性。研究覆盖全国不同地区的近200家医院，研究对象为经口服降糖药物（OAD）治疗控制不佳，并开始接受基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者，每例患者入选后接受基线、第3个月和第6个月（终点）的随访调查，登记患者诊疗信息。每个中心的项目研究时间跨度为18个月，最终共纳入近20 000例患者。依照《指南》进行衡量，ORBIT研究采集样本充足，研究人群选择具有代表性，有明确纳入/排除标准，统计方法适当，具有较高的证据等级，对于临床实践有很强的指导作用。通过ORBIT研究发现，基础胰岛素治疗对于2型糖尿病患者有较好的疗效与安全性。但是，同时ORBIT研究也揭示了基础胰岛素应用中的一些问题，例如基础胰岛素起始时间偏晚，剂量调整不积极等[11]。

另外，值得一提的是三种基础胰岛素对比的数据显示[12]，治疗6个月后，地特胰岛素改善糖化血红蛋白（HbA1c）水平与甘精胰岛素相似，显著优于中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）。对于空腹血糖（FPG）水平的改善，亦观察到地特胰岛素与甘精胰岛素相似，显著优于NPH。在治疗6个月后对于基础胰岛素的安全性评价发现，地特胰岛素、甘精胰岛素和NPH的严重低血糖发生率无显著差异，而地特胰岛素轻度低血糖发生率则显著低于NPH。引人注意的是，在以上三种基础胰岛素的应用观察中发现，地特胰岛素的体重增加显著低于甘精胰岛素和NPH（图2），这与既往RCT研究结果吻合。因此，地特胰岛素是基础胰岛素中的优选，在选择用药时应加以考虑。