重口味研究 如何化解免疫相关性结肠炎？粪菌移植了解一下

捐血、捐精、捐卵都听说过，那捐粪呢？...

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改变了癌症的治疗，随着应用人群的迅速增加，越来越多的不良反应被报道。由于ICIs发挥抗肿瘤的作用主要是作用于机体的免疫系统，理论上这种毒性可发生于任何组织器官，其中，以腹泻和结肠炎为表现的免疫介导的胃肠道毒性反应是免疫治疗引起的最常见、最严重的不良反应之一。

与化疗所致的不良事件相比，免疫治疗相关的不良事件比较独特，通常具有迟发和持续时间长的特点。处理是否能取效有赖于早期发现和及时干预免疫抑制和|（或）免疫调节策略。

根据ESMO免疫治疗毒性管理指南，确诊免疫相关胃肠道不良反应后，临床应根据腹泻的严重程度（CTCAE v4.0）和持续时间选择治疗方案。

除了停用 ICPis 外，该指南推荐，在积极补液、纠正水电解质失衡的基础上，1 级腹泻患者可单纯使用止泻药物（洛哌丁醇等）。

2 级及以上腹泻患者，糖皮质激素是首选推荐的治疗药物，具体 ：糖皮质激素静脉治疗 3 ～ 5 天内有效的患者，可以转为口服激素治疗，并在8～12周内逐步减量。

3 ～ 4 级腹泻或糖皮质激素治疗无效者，免疫抑制剂（如英夫利西单抗、维多珠单抗、MMF 等）也是可以选择的方案，并且上述免疫抑制剂的使用不影响 ICPis 的疗效。但是，该指南对上述治疗方案的推荐级别仅为Ⅳ～Ⅴ，B。

因此，胃肠道不良反应的治疗原则尚需在临床实践中进一步探索。

11月12日，《自然医学》杂志在线发表了美国MD安德森癌症中心的一项研究，他们尝试了一种新的治疗方法。结肠炎被认为与接受免疫治疗患者体内的肠道菌群改变有关，研究人员通过移植健康捐赠者的肠道细菌，对两名癌症患者因免疫治疗引起的重度结肠炎进行了治疗。

第一名患者为50岁女性，患有高度转移性尿路上皮癌，接受PD-1单抗联合CTLA-4单抗治疗。治疗开始两周后，因CTCAE≥2级腹泻/结肠炎住院。对包括基于多重pcr的病原体检测结果是阴性的，并且结肠镜检查显示患有严重的结肠炎，在内窥镜上类似于溃疡性结肠炎。患者接受糖皮质激素治疗，随后又接受了两剂英夫利昔单抗以及一剂维多珠单抗，但症状持续存在。最后，患者接受了接受单剂量的粪菌移植（FMT）。

入组的第二名患者为78岁男性，患有前列腺癌，接受两剂CTLA-4单抗ipilimumab治疗。治疗开始三个月后，因发烧和CTCAE≥2级腹泻/结肠炎住院。排除了传染性病因，结肠镜检查证实了ICI相关性结肠炎的诊断。尽管全身使用了糖皮质激素，英夫利昔单抗和维多利珠单抗，但患者症状依然存在。随后，患者接受了两次FMT。

这三次FMT均来源于一个健康的捐赠者，在三个不同的时间点收集。第一例患者两周内症状完全消退，7天后断绝了类固醇。第二例患者FMT治疗后胃肠道症状部分改善，但在随访结肠镜检查中发现存在持续性溃疡，患者也经历反复发作的腹痛。经过第二次FMT治疗后，患者最终恢复正常。

治疗前和治疗后的粪便分析显示，患者的肠道微生物组在治疗后与供体最相似，随着时间的推移与供体的相似性较低。尽管如此，治疗后的肠道细菌仍然不同于此前治疗前的微生物组。此外，与治疗前样本相比，这些患者在FMT后出现了明显不同的新细菌种群，包括已知具有保护作用或减少炎症的几种物种。

虽然这一研究结果有待在更大的患者群体和临床试验中进一步确认，但作者证实了通过粪便移植应对癌症免疫治疗主要不良反应的可能性。

什么是粪菌移植？

所谓粪菌移植，是在实验室内借助现代仪器设备人性化地分离获得高度纯化的菌群，再经内镜或者引流管将量化的菌液输注到患者肠内。FMT近年来已成为艰难梭菌相关性结肠炎和炎症性肠病的新型治疗方法。

2010年美国医生Silverman等发表了一篇概念验证性论文后，粪菌移植开始逐渐走进人们的视野。

截至2012年9月，美国、欧洲和澳大利亚的十余位临床医生在医学期刊中报道了自己施行的粪便菌群移植案例，300余例复发性艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）患者中，90%以上的人完全好转，疗效远超抗生素。

2013年，粪便菌群移植被写入美国医学指南，用于CDI的治疗。除了CDI，该技术还可治疗炎症性肠病、肠易激综合征、不明原因腹痛、腹泻、便秘，还有糖尿病、肥胖症、自身免疫性疾病、肠道过敏性疾病、神经发育异常和神经退行性疾病等（这些疾病都存在肠道菌群不足或菌群紊乱的问题）。

想成为捐赠者并不容易，医院对于粪便供者有严格的筛选标准，可以看一下国内某医院开展的捐献志愿者纳入标准：

1.性别不限，年龄25岁以下；

2.近三个月未服用抗生素、泻药、减肥药、免疫抑制剂、化疗药物及其他可能改变肠道菌群结构的药物；

3.无任何已知的传染病、肥胖、糖尿病、炎症性肠病、肠易激综合征、慢性腹泻、便秘、结肠息肉或结肠癌、免疫损伤性疾病、代谢综合征、过敏、慢性疲劳综合征、消化道的手术、自身免疫性疾病或其他可能与肠道菌群紊乱相关的疾病；

4.实验室检查无明显异常， 如血常规、ESR、CRP、病毒学检测、甲肝、乙肝、丙肝、艾滋、梅毒等检测阴性；（本中心免费检测）

5.粪常规、粪便虫卵，寄生虫等检测阴性；（本中心免费检测）

6.无高风险的性行为、6个月内无疫区接触史。肠道菌群在肿瘤发生发展及治疗中的作用是近年来肿瘤研究的一个热点领域。按照目前的发展趋势，免疫检查点抑制剂的适应证正在不断扩大，免疫相关性结肠炎及其他免疫相关不良反应的发病率也会进一步上升，亟需更多的研究来破解这一难题。

参考文献：

[1] Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis.Nature Medicine (2018) .

[2] ESMO 免疫治疗的毒性管理指南解读.肿瘤综合治疗电子杂志.2018,4(1):1-9.

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