肿瘤疫苗联合PD1：有效率大增，总生存期翻倍

靶向病毒蛋白的肿瘤疫苗，大放异彩...



肿瘤免疫治疗，有多种方式，除了PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等肿瘤免疫检查点抑制剂外，还有溶瘤病毒、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞回输等多种方式。

截止到目前，溶瘤病毒领域已经有T-VEC上市，过继性免疫细胞领域已经有两款治疗血液肿瘤的CAR-T上市（注：治疗实体瘤，还任重道远，不要上当受骗），而肿瘤疫苗领域，目前看来似乎是最惨的——曾经一度上市的前列腺癌疫苗，由于疗效差强人意、公司经营不善，基本处于市场的边缘状态。

不过，理想还是要有的：最近几年，时不时能听到一下关于肿瘤疫苗的好消息，咚咚肿瘤科也及时做过相关的报道。

比如靶向P53突变的疫苗，详见：

P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂：最具潜力的治疗联合，两个月完全缓解的奇迹

P53疫苗：免疫激活的病友生存期延长3倍（在咚咚肿瘤科APP查看）

又如肝癌甲胎蛋白相关的疫苗，详见：

新型肿瘤疫苗让这位患者肿瘤消失，疗效持久

上述肿瘤疫苗，都取得了初步的不俗疗效和较好的安全性。今天，要给大家介绍的，是靶向HPV病毒的一款新型治疗性疫苗。大家都知道，HPV预防性的疫苗，早就有了：二价、四价、九价，不一而足；而且，国内已经正式上市，缓解了众多少女少男前往港澳地区打疫苗的舟车劳顿——不过，HPV预防性疫苗，是给还没有感染HPV病毒、完全是健康人的少男少女准备的。

今天要介绍的这款靶向HPV病毒蛋白（E6和E7）的疫苗，是给已经得了癌症的病人使用的，是治疗性疫苗，有本质区别。

这款名叫 ISA101的疫苗，是由9个几乎覆盖E6蛋白全长的多肽+4个几乎覆盖E7蛋白全长的多肽，有机融合而成；相当于几乎覆盖了所有的HPV致癌蛋白全长，而且恰到好处地切成了十几段，方面免疫细胞识别和处理。

在2009年发表在《新英格兰医学杂志》上、划时代的临床试验中，该疫苗单独使用，用于治疗极早期外阴癌或外阴癌的癌前病变，入组20名患者。治疗3个月，就有60%的患者起效；治疗1年后，79%的患者有效，47%的患者病变完全消退、病毒被完全清除；治疗2年后，病人复查，那47%病变完全消退的病友疗效一直保持，基本宣告治愈。以下是其中一位患者治疗前后病灶对比图（严肃的医学科普，大家不要想歪，不要去举报、投诉哦）：这个结果一发表，就引起了学术界的轰动。但是，外阴癌毕竟是一个发病率很低的肿瘤，而且治愈极早期肿瘤，毕竟也不算太大的本事——有能耐，试一试晚期癌症；实在非常牛逼，挑战一下其他治疗都失败的、无药可治的难治性晚期癌症呀。

这不，最近JAMA oncology就公布了这种疫苗联合PD-1抗体O药，治疗HPV阳性的口咽癌、宫颈癌、肛门癌的I/II期临床试验结果。

入组了24个病人，22个是口咽癌、1个宫颈癌、1个肛门癌，均为晚期难治性病人，接受O药3mg/kg，2周一次，联合ISA101皮下注射，一共3次（分别在第一次O药前一周，第二次O药同一天，第四次O药同一天）。结果显示：2名患者肿瘤完全缓解、6名患者肿瘤明显缩小，客观有效率为33%，中位总生存时间为17.5个月。疗效和PD-L1表达明显相关，PD-L1阳性的患者，有效率为43%；PD-L1阴性的患者，有效率为18%。在22名口咽癌患者中，有效率为36%。

晚期难治性口咽癌，有效率36%，中位总生存时间17.5个月；有的病友或许会觉得，也没啥大不了——但是，有比较才有说服力。PD-1抗体单独用于该人群，有效率大都只有20%左右，生存期大约只有8个月左右。而ISA101的加入，有效率明显提高了，总生存时间翻了一倍。

下表列出了既往几个大规模、类似临床试验的历史数据，以及本次联合治疗方案的数据，一对比，优势明显。不过，这毕竟只是二期临床试验，三期临床试验正在欧美国家招募志愿者。

参考文献：

1. Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, et al. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2009;361 (19):1838-1847. doi:10.1056/NEJMoa0810097

2. Combining Immune Checkpoint Blockade and Tumor-Specific Vaccine for Patients With Incurable Human Papillomavirus 16–Related Cancer A Phase 2 Clinical Trial. JAMAOncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4051

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