彭道泉：HDL功能较HDL-C水平更具有CVD的预测价值

控制HDL与LDL水平对减少心血管事件风险起着重要作用，HDL水平越低，增加心血管事件及死亡风险概率越高。为了寻求HDL质比量哪个更重要这一真相，在近期举行的学术会议上，来自中南大学湘雅二医院的彭道泉教授以“HDL功能与真……...



控制HDL与LDL水平对减少心血管事件风险起着重要作用，HDL水平越低，增加心血管事件及死亡风险概率越高。为了寻求HDL质比量哪个更重要这一真相，在近期举行的学术会议上，来自中南大学湘雅二医院的彭道泉教授以“HDL功能与真相”为题作了精彩演讲。

HDL干预研究与流行病学观察结果不一致 

早期流行病学研究显示，在HDL-C独立预测CVD风险试验中，HDL-C与冠心病的负相关比LDL-C与冠心病的正相关更稳定。目前，升高HDL水平的试验未取得相关研究成果，HPS2-THRIVE研究结果显示，他汀联合烟酸药物/他汀药物与安慰剂治疗相比，CVD事件风险下降无统计学差异(Figure 1)。根据四种CETP抑制剂对血脂影响及临床干预试验研究结果无法证实HDL-C水平升高或LDL-C水平降低可以降低CVD风险。根据GETP阳性结果显示：影响CVD事件风险并非与HDL-C升高和LDL-C下降相关，与非HDL-C相关（Figure 2）。

Figure 1

他汀类药物与他汀联合烟酸药物治疗对心血管事件风险影响



Figure 2

CVD事件风险影响因素



在疾病状态下，HDL-C无法有效预测CVD风险

根据研究数据显示：ACS患者行PCI治疗与行CABG治疗相比，HDL-C水平增高，CVD事件风险无下降趋势。因此可见，在疾病或者应激状态下，HDL-C的量并没有发生改变，但其质量发生一定变化，对CVD事件风险的预测减弱或消失。

体外试验证实：HDL-C具有体外抗炎、抗氧化、改善内皮、抗血小板和免疫抑制的多功能作用。最关键的是HDL-C具有胆固醇逆转作用。研究显示：LDL-C与HDL-C功能对CIMT的保护均无统计学差异，但胆固醇逆转运对CMIT保护作用佳（Figure 3）。根据人体试验研究显示：无心血管疾病的患者随访9.4年后，HDL-C水平控制后，HDL胆固醇流出功能可以有效预测心血管事件风险。因此，在疾病状态下，会影响胆固醇的流出功能下降。研究显示：与正常人群相比较，冠心病与糖尿病患者人群HDL功能受损，会影响预测心血管事件风险；并且，应激反应会导致HDL胆固醇流出下降，类风湿关节炎和银屑病的严重程度也会影响HDL胆固醇流出。同时，肾功能不全患者HDL胆固醇流出也会下降。

Figure 3

HDL与HDL-C对CIMT的影响比较



影响HDL功能机制的因素

研究显示：ApoA 1作为主要的蛋白组学重构，氧化修饰可以影响HDL功能，其中ApoA 1氧化后使胆固醇转运功能下降（Figure 4），色氨酸替换保护可ApoA 1免于MPO诱导的功能减退。冠心病绝对或相对事件风险增加与Trp-72-AP0A-1氧化密切相关。因此，ApoA 1氧化破坏Trp-72-AP0A-1，导致胆固醇转运功能下降，心血管事件风险显著增加。进一步证明，HDL质量的改变会影响心血管事件风险。除此之外，非ApoA 1蛋白重构也可导致HDL功能失调。研究显示，重组HDL过程中，增加不同含量的血清淀粉样蛋白A（SAA）后，发现随着SAA的含量增多，eNO显著下降，但ROS显著增加，显著影响HDL氧化功能，同时影响胆固醇流出功能。研究显示：ApoA 1不改变的情况下，随着SAA的增加，HDL胆固醇流出显著下降。一项大型研究证实血清SAA水平降低导致HDL水平增加，冠心病风险呈线性下降。当SAA水平＞16.9mg/L，随着HDL-C水平升高，冠心病风险呈上升趋势。因此，SAA水平决定HDL功能。

Figure 4

ApoA 1氧化后对胆固醇的影响



根据蛋白组学研究显示：CAD患者中，ApoC III含量对内皮凋亡功能具有一定影响。在冠心病患者中，ApoC III含量增高，HDL水平同时增高，与胆固醇流出密切相关。由于HDL胆固醇转运过程复杂，参与因素多，体外检测功能正常并不表示体内工作正常，多数临床研究升HDL-C水平的药物在体外试验同样可以改善其流出功能。

总结

大量临床研究证实HDL功能较HDL-C水平更具有CVD的预测价值，但HDL功能在多种病理状态下易于受损。ApoA 1质的变化是HDL功能改变的关键，在蛋白组学研究中，证实了SAA和ApoC III会损害HDL功能。因此，在HDL的临床研究目前还面临巨大挑战。

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