推荐将AFP>20 μg/L作为诊断和筛查原发性肝癌的阈值

 

AFP>20 μg/L联合B超诊断HCC的敏感度最高,为95.35%,优于>200 μg/L组及>400 μg/L组,且具有良好的诊断优势比(26.13)...



田州, 张建淮

南京医科大学

江苏省卫计委面上课题(H201668)

淮安市临床医学科技专项(HAS201411)

自20世纪60年代发现甲胎蛋白(AFP)以来,AFP一直作为原发性肝癌(HCC)筛查诊断的一项重要指标。经历近半个世纪的研究,对AFP的理化性质、生物学功能以及临床应用的认识逐渐深入。2001年,我国制订的肝癌诊断分期标准将AFP≥400 μg/L作为诊断阈值,2017年版仍延用。但是,此标准不利于肝癌的早期诊断和筛查,有荟萃分析显示AFP≥200 μg/L诊断效率可能更高。同时,低浓度AFP(20~200 μg/L)人群中可能漏诊部分早期HCC,尤其在HCC筛查中如仍使用AFP≥400 μg/L作为标准,可能漏诊大部分HCC。国内外对于诊断HCC的AFP最佳阈值尚存争议。本文回顾性分析HCC患者的AFP水平,探讨最佳筛查和诊断阈值,以期为临床应用及诊疗规范标准修订提供参考。

资料和方法

▲ 收集2007年-2017年于南京医科大学附属淮安第一医院住院、门诊和健康体检确诊的2212例HCC和1998例非HCC(731例乙型肝炎、607例肝硬化、523例胃肠道肿瘤、108例胰腺癌、13例内胚窦瘤、16例生殖细胞肿瘤)患者的临床资料。其中,男2815例(66.8%),女1395例(33.2%)。所有病例均符合HCC、乙型肝炎、肝硬化、胃肠道肿瘤、胰腺癌、内胚窦瘤、生殖细胞肿瘤的诊断标准,其中HCC均经病理组织学和(或)病灶穿刺活组织细胞学检查确诊。

本研究方案经由南京医科大学附属淮安第一医院伦理委员会审批(批号:20170054),患者均签署知情同意书。

▲ 2011年之前,本院AFP检测采用罗氏Elecsys 2010全自动电化学发光免疫分析仪;2011年之后,更换为罗氏Cobas e411电化学免疫分析仪,均选用罗氏配套试剂、校准品和质控品,严格按照仪器和试剂盒说明操作。2套设备检测原理相同、试剂互通性强、具有同一溯源性,经本院检验科验证,检测结果无明显偏倚,具有可比性。

▲ 收集纳入研究对象的临床资料,记录患者姓名、性别、住院号、年龄、AFP水平以及确诊的疾病类型,相关信息收集完成后予以验证核实,确保资料的可信性和完整性,删去资料不完整的病例。

将AFP水平划分为10~20 μg/L、21~65 μg/L、66~110 μg/L、111~155 μg/L、156~200μg/L、201~250 μg/L、251~300 μg/L、301~350 μg/L、351~400 μg/L、>400 μg/L 10个阈值。比较各阈值、B超以及二者联合诊断HCC的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比。

应用 SPSS22.0 统计学软件进行数据分析。分别统计真阳性(a)、假阳性(b)、假阴性(c)和真阴性(d),计算灵敏度(a/a+c)、特异度(d/b+d)、准确度[(a+d)/(a+b+c+d)]、阳性似然比[(a/a+c)/(b/b+d)]、阴性似然比[(c/a+c)/(d/b+d)]和诊断优势比(a×d/b×c)。构建受试者工作特征曲线(ROC曲线)测定最佳诊断阈值。

结果

▲ 不同AFP阈值诊断HCC的结果
▲ AFP诊断HCC的最佳阈值

由表2可见,HCC AFP阈值>400 μg/L组虽然特异度高(92.01%),但敏感度最低,仅为31.92%;10~20 μg/L组的敏感度最高(68.22%),但特异度最低,仅为49.34%。此外,随着阈值增大,敏感度呈逐渐减小的趋势,阴性似然比逐渐缩小,至201~250 μg/L组时达到最小后逐渐增大,而特异度、准确度、阳性似然比呈逐渐增大的趋势。其中准确度虽逐步上升,但变化较稳定,且诊断优势比均>1,提示AFP诊断 HCC有其临床价值,即使为低浓度水平。诊断优势比在201~250 μg/L组时达到最高,为5.46。



由图1可见,AFP阈值201~250 μg/L组的灵敏度与特异度之和最大(1.370 1),ROC曲线下面积最大,为0.896 4。
▲ AFP联合B超在HCC筛查中的价值

由表3可见,AFP>20 μg/L诊断HCC的敏感度和特异度分别为 62.26%和59.45%,随着阈值升高,敏感度降低,特异度升高,敏感度始终较低,单一应用AFP诊断HCC的诊断效能较低。B超诊断HCC的敏感度及特异度均显著优于AFP,分别为87.7%和91.4%,诊断优势比为78.46,B超诊断HCC的诊断效能显著优于AFP,两者联合之后,敏感度显著提高,AFP>20 μg/L联合B超诊断HCC的敏感度最高(95.35%),诊断优势比为26.13。
讨论

AFP是早期应用于诊断HCC的最佳且较敏感的肿瘤指标。当AFP>400 μg/L时,首先考虑HCC的可能,但同时要除外肝炎、肝硬化及生殖系统肿瘤等,并结合进一步实验室检查以及影像学进行明确诊断。在我国《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》中虽然推荐AFP≥400 μg/L作为诊断HCC阈值,但有关诊断HCC的AFP阈值仍存在争议,各地报道结论差异较大。Cedrone等报道HCC患者AFP水平不受HBV或HCV影响,其诊断的最佳血清AFP域值为50 μg/L。徐建业等提出HCC的AFP诊断阈值150 μg/L较400 μg/L诊断效能更高。张建淮等研究AFP在20~200μg/L之间的低浓度水平对早期HCC具有联合诊断价值。最新的美国肝病学会HCC诊疗指南不再将AFP作为HCC的筛查标准。不同于西方国家,我国HCC病因多为病毒性肝炎,因此,在HCC高危人群筛查中进行AFP水平动态检测,并联合B超,仍具有较大临床应用价值,但AFP的诊断阈值尚无明确标准。目前,各地医疗结构大多延用HCC诊断标准中提出的AFP≥400 μg/L或≥200 μg/L作为阳性标准,但该标准联合B超筛查HCC的漏诊率仍较高。笔者所在地区HCC高发,可供选取的样本量较大。本研究结果提示,AFP在201~250 μg/L时诊断HCC的效能最高,考虑可以将AFP=200 μg/L作为诊断HCC的阈值。

HCC的早期诊断是提高HCC总体疗效的关键。在高危人群的筛查中应以提高敏感度、减少漏诊率为首要目标,争取早发现、早治疗。AFP检测联合B超检查是HCC早期筛查最方便、经济、可行的方法,本研究结果显示,单一应用AFP筛查HCC的敏感度较低,易造成漏诊,而B超筛查HCC的敏感度及特异度均优于AFP,二者联合后可进一步提高诊断HCC的敏感度。其中,AFP>20 μg/L联合B超诊断HCC的敏感度最高,为95.35%,优于>200 μg/L组及>400 μg/L组,且具有良好的诊断优势比(26.13)。

因此,笔者认为应用AFP检测联合B超检查对HCC高危人群进行筛查时,可以将AFP>20 μg/L作为阳性指标,结合进一步的鉴别诊断、密切随访和跟踪检查,减少筛查漏诊率。

引证本文:田州, 张建淮. 甲胎蛋白诊断和筛查原发性肝癌的阈值分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(11): 2352-2355.

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本文编辑:邢翔宇

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