饶慧瑛:跟踪非酒精性脂肪性肝病的临床试验-药物分类

 

《临床肝胆病杂志》2018年第12期专家论坛|贾寒, 饶慧瑛...



贾寒, 饶慧瑛

北京大学人民医院, 北京大学肝病研究所

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病机制目前尚未完全阐明,主要是“二次打击”假说,第一次打击是肝内脂肪过度堆积,第二次打击是由于脂质毒性引起的氧化应激和炎症反应。有研究表明,肠道微生物群的改变可引起细菌易位,高免疫反应性革兰阴性细胞壁成分脂多糖(LPS)进入体循环可进一步加重由活化巨噬细胞和Kupffer细胞引起的炎症进展。NASH管理的一线方案包括生活方式改变,主要是调整饮食及增加运动锻炼。3%的轻微减重可能减轻肝脏脂肪变性,而对NASH患者,需减重10%以上才能减轻炎症并逆转纤维化,但仅有少数患者能做到并持续约10%的减重。鉴于生活方式改变实行以及坚持较困难,因此药物治疗必不可少。目前尚无针对NAFLD的公认疗效的药物上市,有许多药物正在进行临床试验。本文主要从不同的作用机制,包括改善糖脂代谢、抗炎、抗纤维化及改善肠道菌群等方面,对正在进行临床试验的药物研发情况进行介绍。

1  靶向炎症反应和免疫激活

1.1过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂

PPAR是一组分子受体, 包括3种PPARs(α、β/δ、γ),在肝脏、肾脏、心脏、脂肪和骨骼肌内表达,调节多种糖脂代谢过程。

▲ 贝特类降脂药

PPARα激动剂,临床已经广泛用于高甘油三酯血症的治疗,但由于这一类受体在肝外组织广泛分布,这类药物对于NAFLD没有特异性的治疗效果。

▲Elafibranor

PPARα/δ双效激动剂,能有效改善腹型肥胖患者的胰岛素敏感性,调节糖脂代谢。在一项IIb期临床试验中,与安慰剂组和80 mg/d组相比,应用Elafibranor 120 mg/d组NASH改善率更高, 肝转氨酶、血脂、血糖及全身炎症指标水平均明显降低,且无肝纤维化恶化进展。Elafibranor的耐受性良好, 并未导致体质量增加或心脏事件等不良反应,但却可引起轻微、可逆的血清肌酐水平升高。目前,相关研究正在招募NASH和NAS≥4患者进行Ⅲ期临床试验。

▲噻唑烷二酮类(TZDs)

PPARγ激动剂,作为胰岛素增敏剂在临床已广泛应用于糖尿病。有研究显示TZDs对NASH治疗有效。2项随机双盲安慰剂对照试验已证实吡格列酮能明显改善糖尿病NASH患者的脂肪变性和坏死性炎症。但在广泛临床应用中,吡格列酮出现了前列腺癌和胰腺癌风险增加、体质量增加、水滞留、骨折和心血管事件增加等不良反应。关于TZDs药物,其最佳的剂量和疗程以及安全性尚需进一步研究,至今尚缺乏长期治疗NASH及远期预后的资料。INT131是一种选择性PPARγ调节器,能剂量依赖性地降低糖化血红蛋白水平,相当于45 mg吡格列酮,但体液潴留和体质量增加的可能性减小。针对INT131治疗NAFLD的研究还需进一步开展证实。

▲Saroglitazar

PPARα/γ双效激动剂,用于治疗糖尿病性血脂异常, 尤其适用于他汀类药物无法控制的﹑由2型糖尿病引起的血脂异常和高甘油三脂血症。在临床前期研究模型中,Saroglitazar能够有效降低血脂水平并提高胰岛素敏感性。且有研究显示该药物能够明显降低NAFLD和肝活组织检查证实的NASH患者的转氨酶水平。仍需要更多的临床研究以证明该药物的临床有效性。

1.2  法尼酯X受体(FXR)胆汁酸类 

FXR是一种核激素受体,参与包括肝脏、肠道和肾脏的胆红素代谢,FXR能够调节编码胆汁酸合成的限速酶胆固醇7-羟化酶的基因表达,减少肝脂肪合成、脂肪变性和肝糖异生,增加外周胰岛素敏感性。

▲奥贝胆酸 (OCA) 

FXR激动剂,具有抗胆汁淤积活性,能够逆转肝纤维化和肝硬化,同时可降低门静脉高压。一项多中心随机双盲、安慰剂对照,针对无肝硬化、经肝活组织检查证实的NASH 患者的FLINT研究中,283例患者随机接受OCA 25 mg/d(n=141)或安慰剂(n=142)治疗72周,结果显示,OCA治疗可有效改善肝纤维化评分、转氨酶水平及患者BMI,但存在血脂异常、瘙痒和心血管等不良反应。目前,OCA仍被认为在治疗NASH方面极具前景。

▲NGM-282

NGM-282是人工合成的成纤维细胞生长因子19(FGF19)激素,消除了FGF19的潜在致瘤风险,FGF19是一种通过FXR活化转录调节的激素,可应对回肠末端餐后胆汁酸的大量涌入。目前,一项临床Ⅱ期试验研究(NCT02443116)评估了NGM-282的12周治疗周期对NASH患者的影响。

▲熊去氧胆酸(UDCA)

UDCA是一种亲水性胆汁酸,主要用于治疗原发性胆汁性胆管炎。NAFLD 引起的胆汁分泌障碍可能加重肝损伤,而UDCA具有促进胆汁分泌,拮抗疏水性胆汁酸对肝脏的毒性作用。Ratziu等研究发现,大剂量UDCA治疗NASH可明显改善患者转氨酶水平、血清纤维化标志物,但并不能改善肝组织学,这可能与UDCA与FXR间亲和力较差或者拮抗FXR作用有关。

▲MGL-3196

肝甲状腺激素受体β(THRβ)是T4的受体,被激活后能促进胆固醇代谢和胆汁排出,MGL-3196作为THRβ激动剂,不仅能改善血脂异常,也能降低肥胖小鼠的肝脂肪变。

2  靶向脂质代谢和胰岛素抵抗

2.1调脂药物

▲Aramchol

Aramchol是一种新型合成的脂质分子,包括2种天然成分:胆酸(胆汁酸)和花生酸(饱和脂肪酸)。在高脂饮食动物模型中,Aramchol能显著降低肝脂肪含量。体外实验显示,Aramchol能够抑制70%~83%的脂肪酸合成限速酶的活性,从而增加脂肪酸合成,减少甘油三酯和脂肪酸酯在肝内的储存。一项纳入60例肝活组织检查证实为NAFLD患者(仅有6例NASH患者)的双盲安慰剂对照试验,将60例患者随机分配为Aramchol 100 mg/d治疗组、300 mg/d治疗组以及安慰剂组(每组20例)治疗3个月。研究表明,应用300 mg/d Aramchol能够减少肝脂肪含量。经过3个月的随访,Aramchol是安全可耐受的,且肝脂肪含量的减少呈剂量依赖。

▲他汀类

3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂,主要是通过竞争性抑制肝脏内合成胆固醇的限速酶活性,减少或阻断内源性胆固醇合成,从而减少肝内胆固醇合成,降低血浆总胆固醇水平。他汀类药物能降低NAFLD患者胆固醇水平,但对肝脏纤维化的影响尚不清楚。辛伐他汀并不能改善肝组织,而依替米贝能改善纤维化,但其疗效及安全性尚需进一步研究。他汀类临床适应证主要是降血脂,因此适用于NAFLD合并高脂血症的患者,但是NAFLD相关的失代偿期肝硬化应避免使用。

▲乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂

ACC是调节丙二酰单酰辅酶A转化为乙酰辅酶A过程的关键酶,ACC能够通过刺激脂肪合成抑制脂质氧化而储存脂肪,因此ACC抑制剂GS-0976能够降低肝脂肪水平。一项关于GS-0976的12周临床试验中,10例NASH患者每天接受20 mg GS-0976的治疗,结果显示肝脂肪含量由15.7%下降至9%,肝纤维化程度由3.4 kPa下降至3.1 kPa。

2.2  降糖药

▲胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂

GLP-1是一类激素,属于肠促胰岛素类蛋白质,由回肠末端和结肠近端的L细胞分泌,除了刺激胰腺引起β细胞增殖和增强胰岛素合成,GLP-1还能作用于消化道其他部分及肺、肾脏和中枢神经系统的受体,抑制食欲,延迟胃排空增加肝脏糖吸收,促进胰岛素分泌,同时抑制α细胞释放胰高血糖素。GLP-1呈葡萄糖依赖性降血糖,有效避免了严重低血糖的发生,是2型糖尿病具有广泛应用前景的药物。一些Meta分析结果显示了该药物对NASH患者具有显著的积极作用, 包括能降低血清ALT水平, 改善肝脂肪含量及纤维化。由于此类药物具有减重效果, 故其极有望用于NASH和代谢综合征的治疗。一项纳入52例受试者以评估GLP-1受体激动剂(利拉鲁肽)治疗NASH的安全性和有效性的LEAN研究中,受试者随机接受利拉鲁肽1.8 mg/d或安慰剂治疗48周(每组n=26),研究结果显示,利拉鲁肽组约39%的患者NASH改善而无加重纤维化,而安慰剂组仅有9%(P=0.019)。利拉鲁肽组仅有9%的患者进展为纤维化,而安慰剂组发生率高达36%(P=0.019)。研究结果显示利拉鲁肽极有望成为一种可行的NASH治疗药物。

▲二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂

GLP-1能够被DPP-4快速分解, 因此DPP-4抑制剂可间接提高血清GLP-1浓度,延长GLP-1的有效时间。目前的研究结果显示,与安慰剂相比,西格列汀并不能更有效改善NASH患者的肝脂肪含量和肝纤维化程度。因此,尚无证据证实此类药物治疗NASH有效。

▲二甲双胍

二甲双胍可以增强外周组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗。意大利曾进行一项针对无糖尿病的NAFLD随机对照试验,试验分为3组,二甲双胍组(2 g/d,n=55)﹑维生素E组(800 IU/d,n=28)及饮食控制组(n=27),治疗12个月。与维生素E组及饮食控制组比较,二甲双胍组在肝功能及胰岛素抵抗改善方面均明显优于其他2组(P<0.001。Uygun等亦研究证实,36例患者随机分为二甲双胍(850 mg,2次/d)组和饮食运动组,与饮食运动组相比,6个月后二甲双胍组患者肝脏炎症活动度得到改善,胰岛素抵抗程度减轻。但目前的研究多为小样本试验,故该药用于 NAFLD治疗的有效性和安全性需进一步大规模的临床研究以证实。

▲钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂

SGLT-2抑制剂抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出从而降低血糖。这是一类新型抗糖尿病药物。同时还有保护胰岛β细胞、有效减轻体质量、渗透性利尿而降低血压、降低心血管病风险的作用。日本有关研究表明用鲁格列净或坎格列净治疗的2型糖尿病患者比对照组的肝酶活性明显下降,一些初步研究发现SGLT2抑制剂能有效降低NAFLD患者的ALT水平、体质量和肝脂肪指数,但其对肝组织学的影响尚未明确。

3  靶向脂毒性、氧化应激和细胞凋亡及坏死

3.1抗氧化剂

目前认为具有高效抗氧化]纳入无糖尿病经肝活组织检查证实的NASH患者, 分别接受维生素E 800 IU/d(n=84)﹑吡格列酮30 mg/d(n=80)以及安慰剂(n=83)。研究结果显示,与安慰剂组相比,维生素E能更好地降低转氨酶水平,改善肝脂肪变性和炎症,但肝纤维化未获得改善。推荐800 IU/d维生素E用于无糖尿病的成年NASH患者,但长期高剂量维生素E治疗可能增加出血性中风及老年男性前列腺癌的发生风险,增加全因死亡率,建议治疗时充分评估用药的获益和风险。

3.2抗凋亡和坏死 

▲Emricasan

半胱氨酸蛋白酶在细胞凋亡和炎症反应中发挥作用,Emricasan是一种泛半胱氨酸蛋白酶抑制剂,研究证实其可以改善丙型肝炎患者和NAFLD患者的细胞凋亡和炎症血清标志物。目前一项在NASH小鼠模型上评估Emricasan疗效的研究结果显示,该药能够通过抑制肝细胞凋亡而减轻肝脏损伤及肝纤维化,从而表明Emricasan可能成为一种有前景的治疗NASH的方法。

▲己酮可可碱(PTX) 

PTX是一种甲基黄嘌呤衍生物, 对磷酸二酯酶和TNFα均有抑制性作用,因此可能具有调节其他炎症细胞因子的功能。PTX既往用于酒精性肝炎的治疗,在肝活组织检查证实的NASH患者中,应用PTX能显著改善其组织学表现。Zein等的一项随机对照试验显示,治疗组(n=26,PTX 400 mg, 3次/d, 疗程1年)与对照组比较,治疗组肝脂肪变、小叶内炎症显著改善,肝纤维化和气球样变改善不明显。另有研究显示,PTX能显著抑制肝癌前病变的发生进展,同时减少肝脏甘油三酯含量。体外研究显示,PTX治疗还可减少一些脂肪生成相关基因和细胞株趋化因子的表达。这些结果均表明PTX能通过减轻慢性肝脏炎症和降低肝内脂肪生成相关基因表达以阻止NASH相关肝脏肿瘤的发生。

▲凋亡信号调节激酶1抑制剂

调亡信号调节激酶1是在氧化应激环境中能促进炎症、细胞凋亡和纤维化的一种蛋白质,其口服抑制剂GS-4997,正在进行Ⅱ期及III期临床试验,显示可以部分改善肝纤维化。

4  靶向胶原形成和胶原降解

4.1  Cenicriviroc

在肝损伤过程中, 肝细胞释放炎症趋化因子, 将巨噬细胞和其他炎症细胞聚集至炎症处。Cenicriviroc是一种双趋化因子受体CCR2/CCR5拮抗剂,具有抗炎和抗纤维化活性。针对NASH患者的临床Ⅱb期试验发现CCR2/CCR5拮抗剂能改善血清纤维化标志物、肝转氨酶和影像学表现。现已经进入了Ⅲ期临床试验。

4.2  Simtuzumab

Simtuzumab(GS-6624)是一种单克隆抗体,靶向阻断胶原形成的关键基质酶-赖氨酰氧化酶样蛋白-2,起到逆转纤维化的作用。目前该药物正在进行临床Ⅱ期试验, 研究目标人群为有无肝硬化的NASH患者。

4.3  GR-MD-02

半乳糖凝集素-3是主要表达于免疫细胞的蛋白质,能够识别并结合半乳糖残基,是肝纤维化发生的关键蛋白。GR-MD-02是半乳糖凝集素抑制剂,动物研究数据表明可以逆转肝纤维化和肝硬化。目前正在进行该药治疗肝纤维化或肝硬化的临床Ⅱ期试验。

5  改变肠道菌群增殖

肠源性物质如细菌及其产物,尤其是细菌LPS能够逃避肠肝屏障,通过门静脉进入体循环而引起大量肝脏炎症反应。肠道菌群结构改变、小肠细菌过度生长以及肠源性内毒素血症在NAFLD的发生发展中起重要作用,而恢复肠道微生态平衡则可能治疗NAFLD。

5.1  IMM-124

ELPS的抗体IMM-124E是一种IgG增强的牛初乳提取物,通过靶向肠道中的LPS,阻止其转移到门静脉循环中,继而减少Kupffer细胞的激活,从而改善NASH患者胰岛素抵抗以及转氨酶水平。临床试验Ⅱ期的数据表明IMM-124E可降低血清LPS,同时能降低血清ALT、AST和CK-18,支持IMM-124E作为单药或与其他药物联用治疗NAFLD的潜力。

5.2索利霉素

一种大环内酯类抗生素,可有效减少肝细胞气球样变和炎症,降低血糖和肝葡萄糖激酶水平,但不能改善肝脂肪含量,目前正在进行Ⅱ期临床试验主要研究对非肝硬化NASH患者肝组织学的影响。

5.3奥利司他

肠道脂肪酶抑制剂奥利司他通过减少食物脂肪吸收达到减肥的效果,同时奥利司他能够降低肝转氨酶和肝脂肪,建议用于帮助NAFLD患者减肥。

6  总结

有指南推荐维生素E和吡格列酮用于治疗NAFLD,但由于其可能存在的不良反应,临床应用时仍需谨慎。NAFLD是代谢综合征的肝脏表现,常伴有高血脂、高血糖等,因此许多治疗高脂血症、糖尿病的药物对NAFLD也有一定治疗作用。近几年以NAFLD发生发展不同机制为靶点研发的药物不断涌现,目前正处于临床试验Ⅱ期和Ⅲ期阶段,但各药物对于NASH的组织学改善,包括炎症和肝纤维化的改善效果并不十分理想。NAFLD新研发药物作用机制各异,单一药物疗效不甚理想,几类作用机制不同药物的联合使用也许能起到更好的效果。由于NAFLD疾病进展的长期性以及个体异质性,对这些药物的长期疗效和安全性研究是至关重要的,尤其是考虑到这些药物潜在的对代谢的不利影响。临床试验受试者的入组、优化NAFLD的临床试验设计、找到优秀的非侵入性参数评估脂肪变性、炎症和纤维化,是临床试验成功的关键因素。

引证本文:贾寒, 饶慧瑛. 跟踪非酒精性脂肪性肝病的临床试验–药物分类[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(12): 2495-2500.

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本文编辑:刘晓红

微信编辑:邢翔宇


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