【进展】赵强团队解读FRAGO研究：FFR能否精准化指导CABG？
侵入性冠状动脉造影是评估阻塞性冠状动脉解剖狭窄的金标准。随着功能学评价在介入领域的开展和循证证据的积累，心肌...
侵入性冠状动脉造影是评估阻塞性冠状动脉解剖狭窄的金标准。随着功能学评价在介入领域的开展和循证证据的积累，心肌血流储备分数（FFR）已成为评价直径狭窄50%）。所有随机分组受试者（97例）完成临床结果随访（次要终点）。
2. 重要结果
可能影响预后的基线特征，包括人群（年龄、性别、"三高"等合并疾病）与手术特征（动脉桥比例、体外循环使用比例），两组均随机平衡。研究结果方面，与研究者的预期相同，FFR指导策略组的人均桥血管数显著少于造影指导策略组（计划数：2.5±0.9 vs. 3.2±0.8；实际数：2.6±0.9 vs. 3.0±0.9）。
与研究者预期不同的是，术后6个月时造影复查的桥血管病变率，FFR策略组未显示优势（FFR策略组16% vs. 造影策略组 12%，P=0.97）。临床结果方面，全因死亡、心肌梗死和卒中的复合事件发生率，两组也相似（均约为6%）。
此外，研究还意外观察到，FFR策略组未处理的病变血管（术前FFR>0.8），6个月后其FFR明显降低（0.89±0.05 vs. 0.81±0.11；P=0.002）。
1. 从研究方法角度评论
从研究方法角度评论，FRAGO研究虽然样本量并不大，但的确是一项经过样本量估算的确证性前瞻性RCT。特别值得注意，在当年设计估算样本量时，研究者根据既往的回顾性研究报道，假设6个月时桥血管病变率在造影指导组高达20%，以期在FFR指导组降到5%。
现在看来，这种优效性（RRR 75%）显然被严重高估。因而自然，FRAGO成为了一项优效设计而结果阴性的研究。这种回顾性队列研究的"阳性"结果与前瞻性RCT的"阴性"结果的巨大反差再次提醒我们，回顾性研究具有先天不可避免的偏移（只能发现相关性，不能下因果结论），前瞻性RCT才是检验因果关系的唯一标准！
2. 从其他研究设计层面评论
在其他研究设计层面，FRAGO研究可以说相当严谨，很多细节做得很好，比如由独立的心脏团队在随机分组前制定两套CABG方案（对两种指导策略均出方案，随机分组时决定取舍）；对心肌梗死和再次血运重建事件的裁定，归因到是否由研究病变引起；6个月时复查冠脉造影，再次评估随机干预时未处理的FFR>0.8（阴性病变）的FFR值，观察其变化。
这些都值得后来的研究者学习借鉴。当然，研究在执行层面也有不尽如人意的地方。比如，事实上，研究仅完成原计划58%的入组即提前中止。仅74%的受试者接受6个月时的冠脉造影复查，即主要终点评价。换言之，FRAGO是一项不完整、低于原设计统计学效能的研究，对它阴性结果的解读应该审慎。
3. 从研究价值和意义角度评论
从研究价值和意义角度来说，在我们对FFR理论在CABG中地位的认知中，FRAGO研究无疑给出了重要启示，并提出了更多的问题。FFR理论在PCI中的地位目前几乎无可争议（I类推荐），而其在CABG中的地位尚存在争议。从心血管三大刊的最新综述看，《CIRCULATION》持较积极态度，《EHJ》谨慎中立，《JACC》则持较保守态度。
《JACC》随刊评论观点认为，这可能是由于PCI与CABG两种治疗方式的底层逻辑差异造成的。通俗地说，PCI的逻辑是疏通狭窄，在原病变冠脉里"做文章"。对于中度狭窄而无心肌缺血证据且FFR>0.8的冠脉病变行PCI支架置入，不仅是无益的，而且是有害的。支架内严重再狭窄或闭塞，大概率引发心肌缺血事件。
CABG的逻辑则是"另起炉灶"，搭起全新的血管旁路绕过狭窄病变，并形成"网状灌注效应"。对于类似中度狭窄而无心肌缺血证据且FFR>0.8的冠脉病变行CABG，桥血管会与自身冠脉形成所谓的"竞争血流"效应。
既往有研究提示，尽管这种存在"竞争血流"的桥血管1年时的闭塞率高达30%~50%，但是，这种桥血管闭塞大概率是临床无意义的（clinical silence），既不影响原自身冠脉的血流，也不引起心肌缺血事件。尽管外科医生的工夫白费了，但至少对患者是无害的。SYNTAX研究的事后分析发现，支架内病变是预后不良的强危险因素，而桥血管病变不是预后不良的强危险因素，正是这一逻辑的佐证。
当然，以上观点尚并不为所有心血管专家认同。在传统的认知里，不必要的桥血管引起的"竞争血流"效应同样会加速自身冠脉病变进展，最终造成心血管风险增加。
另外，FARGO研究中FFR切值设定为0.80，这是沿用了内科相关研究中比较PCI与单纯药物治疗疗效的切值。目前为止，外科CABG尚没有做过类似的研究。当然，做这样的研究需要相当大的样本量。目前，世界范围内FFR-CABG研究者们在无奈下大多沿用了0.8这一切值。
再者，术前FFR>0.80而未处理的冠状动脉，术后6个月观察到FFR值明显降低，这一现象的解释尚不明，也尚未得到其他同类研究的佐证。因此，对于CABG患者，未来心脏团队可能应该结合FFR和造影结果来共同决策，而不是单纯凭借某一方法，因为短期内开胸或PCI再次血运重建均是不明智的。
在目前的历史条件下，就现有的循证依据来看，考虑到外科手术的"难以重复性"，完全解剖血运重建（global revascularization leaving nothing behind）依然是指南的I类推荐"金标准"（ESC/EACTS 2018）。《JACC》认为，FFR指导策略可以帮助外科医生更精准地找到确实存在缺血（即需要血运重建）的靶血管，从而节约手术资源和医生精力。但这么做能否带来临床硬终点结局的获益，尚不明确。
也正因为如此，我们需要更多的前瞻性RCT。FRAGO研究是"第一块砖"，但绝不会是最后一块，GRAFFITI研究、IMPAG研究、SAVE-IT研究正在进行。CABG是否会走进FFR指导/缺血指导策略的精准医学时代？我们拭目以待。
此外，FFR测量技术也在不断发展中，除了传统测量方法，瞬时无波形比值（iFR）与定量血流分数（QFR）技术能够实现无需在心肌最大充血状态下即刻缺血评估，尤其是QFR技术还节约了压力导丝的成本，其指导CABG的价值也值得进一步探索。
参考文献
Fractional Flow Reserve Versus Angiographically-Guided Coronary Artery Bypass Grafting. JACC Vol.72,NO.22.2018 Dec 4, 2018:2732-43.
也正因为如此，我们需要更多的前瞻性RCT。FRAGO研究是"第一块砖"，但绝不会是最后一块，GRAFFITI研究、IMPAG研究、SAVE-IT研究正在进行。CABG是否会走进FFR指导/缺血指导策略的精准医学时代？我们拭目以待。
此外，FFR测量技术也在不断发展中，除了传统测量方法，瞬时无波形比值（iFR）与定量血流分数（QFR）技术能够实现无需在心肌最大充血状态下即刻缺血评估，尤其是QFR技术还节约了压力导丝的成本，其指导CABG的价值也值得进一步探索。
参考文献
Fractional Flow Reserve Versus Angiographically-Guided Coronary Artery Bypass Grafting. JACC Vol.72,NO.22.2018 Dec 4, 2018:2732-43.
兼任中华医学会心胸外科分会全国委员，上海市医学会心胸外科分会候任主任委员，中国医师协会心血管外科医师分会全国常委、冠心病外科学组主委和心力衰竭外科学组副主委，上海市医师协会心血管外科医师分会会长，美国胸外科医师协会（STS）会员，国际微创心脏外科协会（ISMICS）会员。上海市医学领军人才，上海市优秀学科带头人。
近5年来，独立发起牵头国内大型多中心临床研究2项，作为中国区主要研究者牵头国际多中心临床研究1项。2018年以第一/通讯作者在《JAMA》发表SCI论著1篇，Letter（in reply）1篇。另牵头、共同牵头撰写中国冠脉外科专家共识3部。
曾作为项目负责人承担上海市市级临床研究课题1项。作为中心的主要执行研究者参与国际多中心临床研究9项。2017年度 AHA年会发言；2018年度欧洲心胸外科年会（EACTS）发言。
2018年作为第一/共同第一作者发表临床研究类SCI论著2篇，其中《JAMA》论著1篇； Letter（in reply）1篇（JAMA）。临床研究兴趣主要在冠脉外科FFR指导策略、动脉桥血管和术后二级预防。
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编辑 王雪萍┆美编 柴明霞┆制版 刘明玉
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