年终盘点:2018年细胞治疗重要研究盘点
细胞疗法是指将正常的或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内,新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强...
细胞疗法是指将正常的或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内,新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能,从而达到治疗疾病的目的。通常而言,细胞疗法主要包括肿瘤细胞免疫疗法和干细胞疗法两大类。细胞疗法在治疗癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面前景广阔。
图1. 来自健康供者免疫系统的人T细胞的扫描电镜图,图片来自NIAID。
在2018年,科学家们在细胞疗法领域取得重大的进展,让我们一起看看这个领域在这一年里取得的重大发现。
2018年12月,Stephen J. Schuster等人在一项利用tisagenlecleucel(商品名为KYMRIAH,一种CAR-T细胞疗法)开展 的II期临床试验中,评价了利用这种CAR-T细胞疗法治疗93名患有复发性或难治性DLBCL患者的疗效和安全性。他们发现52%的患者对这种疗法反应良好,其中的40%的人完全缓解,12%的人部分缓解[1]。
图2. Tisagenlecleucel作用机制示意图。
2018年11月,Jeffrey Rathmell及其团队发现谷氨酰胺会启动一种代谢信号通路,这种通路增强介导抗病毒反应和抗癌反应的T细胞功能,并且抑制参与炎性疾病和自身免疫疾病的T细胞的功能[3]。他们在接受CAR-T细胞免疫疗法的小鼠模型中使用了一种抑制谷氨酰胺酶的抑制剂,结果发现这种谷氨酰胺酶抑制剂能够增强CAR-T细胞的功能,并且CAR-T细胞能够持续存在更长的时间。
图3. 图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.001。
2018年11月,Henrik Semb团队发现在发育中的胰腺内部,胰腺祖细胞是高度迁移性的,它们的命运受到它们的周围环境的影响:接触特定的胞外基质组分决定着它们的最终命运:接触胞外基质层粘连蛋白(laminin)会减少细胞内的机械力,从而指导胰腺祖细胞产生胰腺内分泌细胞,反之,接触纤连蛋白(fibronectin)会增加细胞内的械力,从而促进胰腺祖细胞产生胰腺导管细胞[5]。这一突破性发现将有助于利用干细胞产生的胰岛β细胞治疗1型糖尿病。
2018年11月,Qin Liang等人通过对干细胞进行基因编程,经过基因编程的干细胞具有一个拼接到DNA中的自杀基因(HSV-TK),这个自杀基因直接连接到细胞分裂和存活所必需的一个基因(CDK1)上,当检测到干细胞发生有害突变时,使用一种小分子药物就能够阻止这些细胞发生分裂和造成伤害,从而改善了干细胞疗法的安全性[6]。
图4. 图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0733-7。
2018年10月,鉴于进行性多灶性白质脑病(PML)是在免疫损伤的情况下,由JC多瘤病毒(JCV)的重新激活而引起的一种通常是致命性的疾病,以及BK病毒(BKV)与JCV同属多瘤病毒科,且基因相似度很高,有大量的免疫原性蛋白序列同源,Muharrem Muftuoglu等人在一项临床试验中让3名PML患者接受来自健康供者的BKV特异性T细胞治疗,表现出了显著的有效性结果[8]。
图5. 在接受治疗后,第一名患者脑脊液中JCV完全清除,临床和影像学表现恢复正常,图片来自NEJM, doi:10.1056/NEJMoa1801540。
2018年10月,Zhen Gu团队首创了一种被命名为“细胞联合药物递送”(cell combination drug delivery,CCDD)的新技术[10]。CCDD是首个将两种不同细胞连接在一起的治疗方法。其中,一种细胞是血小板,被用于运送免疫疗法药物PD-1抗体。这类药物能够让免疫系统能够发现并摧毁癌细胞。另一种细胞是造血干细胞,它能够将血小板带到骨髓处。他们发现在接受CCDD治疗的急性髓细胞白血病小鼠中,80天后,87.5%的小鼠被治愈了。此外,2个月后,当再次给被治愈的小鼠注射白血病细胞,它们都对这些癌细胞有抵抗能力。
图6. 图片来自Nature Biomedical Engineering, doi:10.1038/s41551-018-0310-2。
2018年9月,Kun Xuan等人在中国开展的I期临床试验中招募了40名儿童患者,其中每个儿童都有一颗恒切牙受损而且仍然有乳牙。30名儿童患者接受人乳牙牙髓干细胞(hDPSC)治疗,剩下的10名儿童患者接受对照治疗,即根尖诱导形成术。他们发现相比于对照组儿童患者,接受hDPSC治疗的儿童患者具有更多的体征表明他们具有健康的牙根发育和更厚的牙本质,而且他们的血流量也增加了[12]。他们还发现这些植入的干细胞能够再生牙髓的不同组分,包括产生牙本质、结缔组织和血管的细胞。
图7. 图片来自University of Pennsylvania。
图8. 对T细胞表面的CD6蛋白进行基因修饰,从而增强T细胞与ALCAM的结合能力,图片来自Nature, doi: 10.1038/s41586-018-0499-y。
2018年8月,Deepak Raj等人构建出一种带有开关的CAR-T细胞(sCAR-T细胞),这种sCAR-T细胞靶向在癌细胞中高表达但在正常细胞中低表达的抗原HER2。他们还发现这种sCAR-T细胞可有效地抵抗来源自晚期胰腺导管腺癌(PDAC)患者的侵袭性肿瘤及其转移灶,同时还可通过控制sCAR-T细胞的活性来降低对正常组织的毒副作用[15]。
图9. 带有开关的CAR-T细胞示意图,图片来自Gut, doi:10.1136/gutjnl-2018-316595。
2018年6月,Ye Li等人设计出9种靶向间皮素(mesothelin)的CAR构造体,其中间皮素是一种在许多人类癌症中表达的抗原。在测试这些CAR在体外摧毁癌细胞的效果后,他们选择出最有效的CAR构建体,在人iPS细胞中表达它们,随后将iPS细胞分化为NK细胞[17]。在将人卵巢癌细胞移植到免疫系统受到抑制的小鼠中而构建出的小鼠模型中,他们将CAR-NK细胞灌注到这些小鼠体内,而且为了进行比较,也利用CAR-T细胞进行了同样的研究。与接受CAR-NK细胞治疗的小鼠相比,接受CAR-T细胞治疗的小鼠看起来状况更糟糕:它们的肝脏、肺部和肾脏等器官遭受损伤,而且它们体内的炎性细胞因子增加了,然而接受CAR-NK细胞治疗的小鼠却没有出现这样情况。
图10. 图片来自Cell, doi:10.1016/j.stem.2018.06.002。
2018年5月,Joseph A. Fraietta等人报道了一名慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在2013年接受CAR-T细胞疗法后因单个CAR-T细胞及其增殖时产生的细胞而发生病情缓解,从那以后在5年内保持无癌症状态,并且这些CAR-T细胞仍然存在于他的免疫系统中[19]。他们还证实这种治疗反应与CAR编码基因插入到这名患者的T细胞DNA中的位置相关联,具体而言,就CAR编码基因插入到调节血细胞形成的TET2基因中,从而破坏这个基因,结果就是CAR-T细胞就会大规模扩增,从而最终清除这名患者体内的白血病。
2018年5月,鉴于利用CAR-T细胞疗法治疗白血病等癌症面临的一个主要障碍是细胞因子释放综合征(CRS),来自意大利圣拉菲尔医院-圣拉菲尔科学研究所和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的两个研究团队独立地发现细胞因子释放综合征是由炎性分子IL-1引发的,在治疗方案中加入抑制IL-1的阿那白滞素(anakinra)[20],或者产生和分泌IL-1活性阻断剂的CAR-T细胞[21],都能够有效控制细胞因子释放综合征和神经毒性。
图11. 在CRS模型小鼠接受CAR-T细胞移植后,结果表明巨噬细胞是CRS和神经毒性发展的关键参与者,图片来自Nature。
图12. CAR-T细胞疗法2.0版本设计思路,图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.03.038。
2018年3月,鉴于当T细胞在对抗感染时,T细胞表面上的一个称为41BB的共刺激因子会被是激活,但是在肿瘤内部环境中,它失活了,Greg M. Delgoffe等人在实验室培养的小鼠T细胞中,发现一个蛋白抗体可以激活41BB,导致T细胞的线粒体数量增加,且互相融合[24]。他们还发现在对免疫检查点阻断疗法和过继性T细胞疗法响应率都很低的小鼠黑素瘤模型中,当这种蛋白抗体与免疫检查点阻断疗法或过继性T细胞疗法联合使用中,联合使用的疗效优于两种疗法的单纯相加。
图13. 图片来自Journal of Experimental Medicine, doi:10.1084/jem.20171068。
参考文献:
1.Stephen J. Schuster et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma, New England Journal of Medicine (2018). DOI: 10.1056/NEJMoa1804980.
2.Rosalie M. Sterner et al. GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts. Blood, 2018, doi:10.1182/blood-2018-10-881722.
3.Marc O. Johnson et al. Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism. Cell, Published Online: 01 November 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.10.001.
4.Keiichi Tozawa et al. Unique megakaryocytes and platelets from novel human adipose-derived mesenchymal stem cell line, Blood (2018) doi:10.1182/blood-2018-04-842641.
5.Anant Mamidi et al. Mechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0762-2.
6.Qin Liang et al. Linking a cell-division gene and a suicide gene to define and improve cell therapy safety. Nature, Published Online: 14 November 2018, doi:10.1038/s41586-018-0733-7.
7.Sonia Tugues et al. Graft-versus-host disease, but not graft-versus-leukemia immunity, is mediated by GM-CSF–licensed myeloid cells, Science Translational Medicine, 28 Nov 2018,Vol. 10, Issue 469, eaat8410, doi:10.1126/scitranslmed.aat8410.
8.Muharrem Muftuoglu et al. Allogeneic BK Virus–Specific T Cells for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. NEJM, October 11, 2018, 379:1443-1451, doi:10.1056/NEJMoa1801540.
9.Marco Ruella et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nature Medicine, October 2018, 24(10):1499–1503, doi:10.1038/s41591-018-0201-9.
10.Quanyin Hu et al. Conjugation of haematopoietic stem cells and platelets decorated with anti-PD-1 antibodies augments anti-leukaemia efficacy. Nature Biomedical Engineering, 2018, doi:10.1038/s41551-018-0310-2.
11.David Cyranoski.‘Reprogrammed’ stem cells implanted into patient with Parkinson’s disease. Nature, Published Online: 14 November 2018, doi:10.1038/d41586-018-07407-9.
12.Kun Xuan et al. Deciduous autologous tooth stem cells regenerate dental pulp after implantation into injured teeth. Science Translational Medicine, 22 Aug 2018, 10(455):eaaf3227, doi:10.1126/scitranslmed.aaf3227.
13.Heba Samaha et al. A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0499-y.
14.Sarwish Rafiq et al. Targeted delivery of a PD-1-blocking scFv by CAR-T cells enhances anti-tumor efficacy in vivo. Nature Biotechnology, Published Online: 13 August 2018, doi:10.1038/nbt.4195.
15.Deepak Raj et al. Switchable CAR-T cells mediate remission in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. Gut, Published Online: 17 August 2018, doi:10.1136/gutjnl-2018-316595.
16.Erik Curtis et al. A First-in-Human, Phase I Study of Neural Stem Cell Transplantation for Chronic Spinal Cord Injury. Cell Stem Cell (2018). DOI: 10.1016/j.stem.2018.05.014.
17.Ye Li et al. Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity. Cell Stem Cell, Published: 28 June 2018, doi:10.1016/j.stem.2018.06.002.
18.Miriam Y. Kim et al. Genetic Inactivation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Enable CAR T Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia. Cell, 31 May 2018, 173(6): 1439-1453, doi:10.1016/j.cell.2018.05.013.
19.Joseph A. Fraietta et al. Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells. Nature, Published online:30 May 2018, doi:10.1038/s41586-018-0178-z.
20.Theodoros Giavridis et al. CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade, Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0041-7.
21.Margherita Norelli et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells, Nature Medicine (2018). DOI: 10.1038/s41591-018-0036-4.
22.Jang Hwan Cho et al. Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses. Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.03.038.
23.Amir H. Kashani et al. A bioengineered retinal pigment epithelial monolayer for advanced, dry age-related macular degeneration. Science Translational Medicine, 04 Apr 2018, doi:10.1126/scitranslmed.aao4097.
24.Greg M. Delgoffe et al. 4-1BB costimulation induces T cell mitochondrial function and biogenesis enabling cancer immunotherapeutic responses. Journal of Experimental Medicine, 2018, doi:10.1084/jem.20171068.
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