专访免疫大咖: PD-1使用八大问题, 全面剖析精准破解（收藏）

张力/周彩存权威解答PD-1使用的八大问题...

毫无疑问，免疫治疗是一场革命，给无数晚期癌症患者带来了重生的希望。

2018年，被称为中国免疫治疗的元年，多个PD-1单抗药物获批上市，中国肿瘤治疗正式进入免疫时代。

2019年1月5日，CSCO（中国临床肿瘤学会）- MSD 肿瘤免疫高峰论坛在上海举行，现场大咖云集，畅谈肿瘤免疫治疗的发展和对中国癌症患者的意义。在此期间，咚咚有幸采访了两位肺癌治疗领域的专家张力和周彩存教授，就患者关注的一些关于PD-1单抗药物使用和选择的问题进行了详细的解答。

周彩存教授：同济大学医学院肿瘤研究所所长、同济大学附属上海肺科医院肿瘤科主任

张力教授：CSCO免疫治疗专委会候任主任委员、广州中山大学附属肿瘤医院内科主任

张力教授：在中国，大约30%-40%的非小细胞肺癌患者带有驱动基因突变，可以用靶向药物治疗，效果很好，这类患者的生存期已经相当长，中位生存期超过两年的很多。但是，对于那些无驱动基因突变的肺癌患者来说，在没有免疫治疗之前，常规的治疗就是化疗，没有别的选择，患者的生存期比较短。

免疫治疗的兴起，让这些无突变肺癌患者有了新的选择，甚至可以直接一线使用。根据美国FDA的审批结果，这些患者可以一线直接使用免疫治疗或者联合化疗，效果都比单独使用化疗好，可以显著的延长患者的生存期。所以，我非常期待免疫疗法一线治疗非小细胞肺癌这个适应症能够迅速获批，这是对于患者和我们临床医生来讲，都是非常重要的，我们又多了一个武器。

周彩存教授：对于PD-L1表达大于50%的患者来说，免疫治疗单用确实比化疗好，PFS和OS都有改善，这是不争的事实。但是病人一定要配合做活检，以获得肿瘤组织标本来做PD-L1检测。如果没有组织标本，做不了PD-L1检测，这样用单药显然不合适，因为PD-L1检测出TPS大于50%的病人只占很少一部分，大约有15%-20%。如果盲目一线使用PD-1单抗药物，我觉得是不合适的。

而免疫治疗+化疗应该是最简单的，医生只要考虑患者的PS评分（身体功能状态好坏），以及免疫治疗禁忌症就可以了。所以临床决策更简单，联合治疗也可以让绝大多数病人受益。患者不需要查TMB，不管你PD-L1指标的高、低还是不表达，联合化疗就有受益。

那么，如果一个患者的PD-L1高表达（TPS大于50%），使用免疫治疗+化疗是不是亏了？因为他本来可以单药的，联合化疗既增加了经济负担，也让患者承受了更多的副作用。其实不是的，根据已经发表的临床数据，对于PD-L1高表达患者，帕博利珠单抗+化疗的OS的HR值是0.42（死亡风险降低58%），而单独使用帕博利珠单抗的HR分别是0.62和0.69（死亡风险分别降低38%和31%）。这其实是告诉大家，即使PD-L1高表达，帕博利珠单抗+化疗的效果也是最好的。

另外，针对PD-L1高表达患者，大家还要注意在KEYNOTE-042研究的OS曲线中，前几个月我们看到帕博利珠单抗单独使用的生存率低于化疗，这提示部分患者单独使用帕博利珠单抗可能出现超进展，而在联合治疗的临床试验中就没有这种现象。

所以，免疫治疗单独使用的条件很严格，要求患者必须PD-L1高表达；而免疫治疗+化疗的使用最简单，患者的受益也是最佳的。

张力教授：国外现在也认为即使PD-L1大于50%的患者，如果肿瘤负荷比较大的话，他们也主张化疗加上免疫治疗，主要是希望患者不要错过从免疫治疗当中获益的时机。

周彩存教授：只要驱动基因阳性，单用免疫治疗的效果都不如化学治疗，这是所有的研究都证实了。驱动基因阳性的病人，免疫单药治疗的有效率是很低的，但是联合化疗后是否有效，还需要进一步探索。目前，IMpower 150研究显示，EGFR驱动基因阳性病人，在接受免疫联合化疗和合抗血管生成药物，OS有很大的改善。

对于用过靶向治疗失败以后的患者，假如没有T790M突变的话，我们看到免疫治疗的客观缓解率达到50%，这是个不错的结果。但是这个样本量不大，我们需要三期临床研究来加以证实。

张力教授：对，目前国内已经有一个三期临床试验，正在评估靶向药耐药的患者，使用免疫治疗+化疗的疗效。PS：张教授提到的这个临床试验请参考：靶向耐药=穷途末路？PD-1抗体K药+化疗挑战EGFR耐药难题

周彩存教授：免疫治疗一定要用在前面。因为实际上化疗反复用，会损伤我们的基础免疫功能状态。免疫和靶向不一样，很多医生说，给病人用了PD-1/PD-L1单抗药物效果并不怎么样。我就问，你什么时候用呢。他说病人躺在床上时用的，那怎么会有效呢？

免疫治疗一定要基础免疫功能状态好的时候用，患者体内一定要有足够的免疫细胞。假如T细胞没有了，DC细胞和巨噬细胞也没有了，用了免疫治疗也没有用。免疫治疗一定要用得早。假如这个病人第一个周期打了化疗，第二个周期这个病人问能否用免疫治疗+化疗，我觉得用上去也合适，没有错；但是我不主张免疫治疗用在最后，PS评分（患者功能状态）也很差了，基础免疫功能也很差了，白细胞升不上来了，你再用免疫治疗的效果可能就不好了。

张力教授：完全同意。免疫治疗往前推肯定是毫无疑问，甚至我们现在已经用于三期或者手术后病人的辅助治疗。病人状况越好，免疫功能越强，免疫治疗的效果越好。因为我们是重启人体自身的免疫功能，如果这个病人已经躺在床上了，本身的免疫功能已经很弱了，重启免疫系统功能的机会也就比较小了。

张力教授：从现有的证据看，是的。当然刚才讲了，如果是PD-L1高表达的患者，可以考虑单用免疫治疗，当然这个比例不高，在中国大概就是15%-20%。我们觉得大部分患者可能还是要用联合的方法才能获得生存获益。同时，有些患者不太适合使用免疫治疗，这些患者还是需要谨慎。

张力教授：根据国内正在进行的临床试验排除标准，以下患者在使用免疫治疗的时候需要慎重。第一，有自身免疫病的患者，PD-1单抗药物可能导致自身免疫病加重；第二，器官移植患者，这类患者本来就需要用免疫抑制剂，你现在用PD-1单抗药物增强免疫系统，移植的器官可能会被排斥；第三，脑转移患者，因为不知道免疫系统是否可以真的控制脑部病灶；第四，乙型肝炎和艾滋病的患者，排除这部分患者是因为我们还缺乏相关治疗经验，不能说一定不能用。

除了以上四种情况，其他患者基本都可以考虑免疫治疗。不过，有一点需要强调，并不是说以上患者绝对不能用，有时候也需要具体情况具体分析，权衡风险和利弊。

周彩存教授：现在首先要看适应症，国家批准应用了，才能在临床上使用。如果国家不批，医生在临床上使用，这叫超适应证使用，这是没有法律保护的。这应该是医生做判断的一个最重要的依据。

假如几个PD-1单抗药物都有获批的适应症，那我们看什么呢？就看每个PD-1单抗药物的疗效了，其次看安全性，最后看价钱。

张力教授：我完全同意周教授的观点。是否获批了治疗这个病的适应症很重要，如果获批，意味着临床应用是有临床试验证据作为依据的。另外，获批适应证也关系一个药物会不会很快进入医保，也牵涉到一个慈善供药的问题。中国各大药厂都推出了慈善供药的策略，你用够几个疗程以后，如果有效就免费了。这个免费一定是在这个药物的适应症之类。谁拿到适应症，谁才能推出慈善供药。这也是为什么我们都强调药物要有获批适应症，适应症牵涉到以后慈善供药的问题。

所以，我们完全同意周教授的观点。一个是适应症（有效性）、安全性，第二就是价格。还有一个就是个人经验，因为有些医生用惯了哪一个药就喜欢用哪一个药。这都是临床的用药习惯，也是可以理解的。

张力教授：我们中心做过进口PD-1单抗药物的一期临床，一共做了56个肺癌的患者。总体来讲，从PK（药代动力学）、安全性等数据，我们看到的差别是不大的。我们也做了几个国内PD-1单抗的一期临床研究，总体来讲这几个药物的安全性数据与国外的研究结果差别应该不会太大。1：从两位专家的观点中，我们可以看出：免疫治疗即将为无突变肺癌患者带来一场革命，通过免疫联合疗法，这类患者将享受到前所未有的生存获益，将肺癌变成慢性病，我们又多了一个利器。

2：可喜的是，两位专家最关心的免疫治疗+化疗一线用于肺癌患者的适应症申请已经获得国家药监局的受理，估计很快就能获得批准。一旦获批，慈善赠药政策就可能很快落地，患者的支付压力会显著减轻。详情参考：肺癌最强疗法：PD-1+化疗用于肺鳞癌获受理，或年底登陆中国！

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