研究已证实胃癌潜在新治疗靶点，2019年造福全中国患者

胃癌治疗的新进展预示胃癌康复年的到来！...





我的“胃圈家人”们，明天就是除夕啦，你们知道今年的除夕还是什么节日吗？是“世界癌症日”哦！

国际抗癌联盟（UICC）制定了主题为“We can,I can.”的《2016-2018年三年抗癌计划》，旨在探讨个体（群体）如何减轻全球癌症负担，目标是确保更少的人患上癌症，更多的人得到成功的治疗，患者拥有更好的生活质量。

所以除夕，在新年来临之际，也是预示着我们2019年是肿瘤患者的健康年，使我们胃圈觅友们的康复年哦！

我的觅友们，大家都知道胃癌全球常见肿瘤之一，其发病例数和死亡例数都较为靠前。据国家癌症登记中心2013年覆盖2亿多人口的调查结果显示，我国每年约有76万新发胃癌病例，死亡病例数约54万。今天小编将从胃癌治疗方面和大家分享胃癌2018年的研究进展。

2018年胃癌治疗研究新进展

随着基因测序技术的发展，胃癌的精准治疗时代已经到来。目前针对胃癌的靶点主要包括HER2、EGFR、VEGF、VEGFR-2、PIK3、Akt、mTOR、FGFR2、MET等。但胃癌异质性较强，大部分患者很少能找到共同的靶点。

HER2抑制剂

1、一线铂类和氟尿嘧啶类联合曲妥珠单抗治疗进展后持续使用曲妥珠单抗能否获益？抗HER2治疗一直是HER2过表达胃癌患者的重点治疗策略，曲妥珠单抗进展后能否持续应用成为非常被期待的临床难题。2018年6月ASCO消化道肿瘤专场的一项壁报讨论研究(摘要4011；WJOG7112G[T-ACT])，探讨了在HER2阳性的胃/胃食管结合部癌患者中，一线铂类和氟尿嘧啶类联合曲妥珠单抗治疗进展后持续使用曲妥珠单抗是否可带来生存收益。

WJOG7112G(T-ACT)是一项随机II期研究，自2012年12月至2016年10月该研究共纳入91例患者，随机分为仅接受紫杉醇治疗和接受紫杉醇＋曲妥珠单抗治疗，主要研究终点是无进展生存期(PFS)，次要研究终点包括总生存期(OS)、有效率、安全性等。结果显示，紫杉醇组和紫杉醇＋曲妥珠单抗组中位PFS分别为3.19个月和3.68个月，中位OS分为9.95个月和10.2个月，均无显著性差异。客观有效率(ORR)为31.6% vs 33.3%，疾病控制率为71.1% vs 61.5%，两组安全性相似，亦无显著性差异。该研究表明HER2阳性的胃/胃食管结合部癌患者在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗并不能延长PFS。

2、HER2阳性胃癌双靶向治疗能否获益？能否获益？

2018年9月，《Lancet Oncol》在线发表JACOB研究结果，评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗在HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌中的疗效和安全性。研究纳入HER2表达强阳性的晚期胃癌患者，结果显示：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗组OS为17.5个月，曲妥珠单抗联合化疗组OS为14.2个月，两组间差异无统计学意义(P=0.057)。虽然帕妥珠单抗在乳腺癌中取得成功，但胃癌HER2表达存在异质性，且表达较弱及膜染色不完整等原因，帕妥珠单抗组并未显示出明显的生存获益。

靶向新药

1、新型抗HER2多位点双抗ZW25显示出抗肿瘤活性

2018年11月14日，在第30届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会上，Zymeworks公司更新其新型抗HER2新药--ZW25，在食道癌、胃癌、肠癌和HER2驱动的其他几种癌症上的最新临床试验数据。

☆ZW25在多种表达HER2的肿瘤类型中具有活性和良好的耐受性；

☆在确认的部分反应中具有持久的抗肿瘤活性，中位PFS大于六个月；

☆82%的重度预处理患者的疾病得到控制。

ZW25是一种靶向HER2的新型双特异性抗体，靶点包括HER2 ECD4(曲妥珠单抗结合位点)和HER2 ECD2(帕妥珠单抗结合位点)。本次会议报告了ZW25的最新临床数据，在Ⅱ期推荐剂量下治疗的24名胃食道癌和其他癌症患者，其中17名患者在数据截止时具有可评估的响应(定义具有可测量的疾病和至少一次肿瘤再分期)。整体疾病控制率(DCR)为82％(包括部分缓解和疾病稳定的患者)，其中有7个部分缓解(41％)，7个疾病稳定(41％)和3个疾病进展(18％)。中位PFS为6.21个月。在该研究中，ZW25具有良好的耐受性。所有与治疗相关的不良事件均为1级或2级，未发现与治疗相关的严重不良事件。

2、HER2靶向抗体-药物偶联物DS-8201a表现出抗肿瘤活性

2018 ASCO GI报告了一项正在进行的Ⅰ期临床试验，HER2靶向抗体-药物偶联物(DS-8201a)在经过多线化疗的HER2表达的胃癌患者中，表现出抗肿瘤活性。

CODS-8201是一种新型抗体-药物偶联物，由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。研究纳入45例胃癌或胃食管交界腺癌患者，以开放标签方式治疗。剂量递增阶段(第一部分)共4例患者，其中3例患者DS-8201a剂量为5.4mg/kg，1例DS-8201a剂量为6.4mg/kg。在研究的第二部分，有17例DS-8201a剂量为5.4mg/kg、24例DS-8201a剂量为6.4mg/kg的患者。共44例可评估患者，其中43例为HER2阳性患者，有80％的患者免疫组织化学显示HER2表达为3+。

结果显示，整体可评估人群的中位PFS为5.8个月，曾接受伊立替康治疗的患者为4.1个月。疗效可评价患者的中位持续反应时间为7.0个月，曾接受伊立替康治疗的患者为6.9个月。绝大多数(83%)患者肿瘤缩小。在DS-8201a首次人体试验中，根据RECIST v1.1标准，44例可评估患者的ORR为45.5％，DCR为81.8％。在接受伊立替康治疗的23例患者中，ORR和DCR分别为43.5％和82.6％。毒性基本是可控的。DS-8201的Ⅰ期研究的结果令人鼓舞，证明了其治疗HER2阳性胃癌的潜力。关键的Ⅱ期研究DESTINY-Gastric01正在进行中，试图在HER2表达的不可切除和或转移的胃癌患者中探索DS-8201的功效和安全性，让我们共同期待Ⅱ期研究的结果。

而我国拥有自主知识产权的新型ADC药物——RC48-ADC，在I期临床试验中，对晚期胃癌的治疗效果尚可。无论HER2高表达或低表达，无论既往是否应用过曲妥珠单抗，有效率都能在30%左右，安全性可控。目前II期临床研究正在开展中，期待好的结果来造福中国患者。

潜在新靶点

1、利用下一代测序分析评估胃癌体细胞突变

胃癌是一种高度异质性疾病，然而胃癌的基因组基础尚不完全清楚，其潜在的遗传异质性也没有得到很好的研究。2018年8月一篇发表在《Spandidos Publications》的研究使用下一代测序技术(NGS)对1021个基因进行了测序，评估了45例福尔马林固定石蜡包埋的胃腺癌样本的体细胞突变情况。

该研究中位测序覆盖深度达到了708×，在37例(82.4%)患者中检测到体细胞基因组变异，其中最常见的基因变异为肿瘤蛋白P53 (TP53)基因突变。该研究还检测到了MLL4、ERBB3、FBXW7、MLL3、MTOR、NOTCH1、PIK3CA、KRAS、ERBB4、EGFR突变。这些结果为胃癌瘤内异质性的研究提供了数据，可用于个体化治疗。

2、下一代测序揭示了来自血浆的cfDNA、恶性胸腔积液和腹水之间的突变一致性，并指导胃癌患者的靶向治疗

2018年8月一篇发表在《Cancer Biology & Therapy 》的文章运用NGS揭示了胃癌中来自血浆的cfDNA，恶性胸腔积液和腹水之间的突变一致性，并指导胃癌患者的靶向治疗。

该研究使用NGS对一例IV期胃癌患者的血浆、恶性胸腔积液（MPE）和腹水cfDNA进行匹配，以确定潜在的治疗靶点。研究表明来自血浆、MPE和腹水cfDNA的突变谱具有高度一致性。在3例样本中，均检测到MET基因扩增，SMAD3截短突变(p.R368X)、ATM基因4个变异(错义突变p.E2351A、框内缺失p.NPAVIM2353delinsK、移码突变p.D1758fs、ATM-BPIFB1融合），只在恶性腹水中检测到TEK基因扩增。该患者采用MET抑制剂克唑替尼治疗。

3、酪蛋白激酶2抑制剂CX-4945可作为胃癌潜在的靶向抗癌剂

既往研究显示酪蛋白激酶2(CK2)在几种人类癌症中的过表达与肿瘤进展有关。2018年10月一篇发表在《Anticancer Research》上的研究发现CK2抑制剂CX-4945在胃癌细胞系中表现出适度的抗肿瘤效力，且mRNA的表达与CX-4945敏感性相关，CK2可能成为胃癌的潜在治疗靶点。

与既往治疗手段不同，免疫治疗是通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤，现已成为重要的肿瘤治疗手段。胃癌因异质性较强、肿瘤的突变负荷不够高以及致病性突变不明确等原因，免疫治疗研究相对滞后，而2018年是胃癌免疫治疗取得突破成果的一年。

免疫治疗

派姆单抗

2018年，KEYNOTE-059研究Cohort1纳入了接受过二线或多线治疗的胃癌患者，评估派姆单抗200mg治疗的安全性和有效性，结果显示，ORR是11.6%，依据PD⁃L1的表达程度对患者进行分层，PD⁃L1高表达组的ORR为15.5%，低表达组为6.4%。对比三线阿帕替尼治疗，派姆单抗提高了ORR，但OS和PFS是否延长还有待后续结果的验证。同时，该研究相关的三期研究也已经启动(NCT02872116和NCT02743494)。

本年度另一项重磅研究KEYNOTE-061结果显示：派姆单抗与标准二线治疗紫杉醇进行对比，未显示出明显的生存获益。两组OS分别为9.1个月和8.3个月，PFS分别为1.5个月和4.1个月，派姆单抗组的安全性方面明显好于紫杉醇组；此外，亚组分析显示，PD⁃L1高表达或MSI⁃H的患者可能从派姆单抗治疗中获益。

本年度另一项重磅研究KEYNOTE-061结果显示：派姆单抗与标准二线治疗紫杉醇进行对比，未显示出明显的生存获益。两组OS分别为9.1个月和8.3个月，PFS分别为1.5个月和4.1个月，派姆单抗组的安全性方面明显好于紫杉醇组；此外，亚组分析显示，PD⁃L1高表达或MSI⁃H的患者可能从派姆单抗治疗中获益。

纳武单抗

CheckMate032研究纳入了转移性食管胃结合部癌二线治疗失败后患者，分析了纳武单抗3mg/kg、纳武单抗1mg/kg联合伊匹单抗3mg/kg和纳武单抗3mg/kg联合伊匹单抗1mg/kg这3组治疗的安全性和有效性，结果显示：3组的ORR别为12%、24%和8%，1年的PFS分别为8%、17%和10%，1年的OS分别为39%、35%和24%，3~4级不良反应发生率分别为17%、47%和27%；此外，ORR与PD-L1的表达情况无关。纳武单抗1mg/kg联合伊匹单抗3mg/kg组虽然显示了良好的ORR及生存获益，但3-4级不良反应发生率高达47%，使得该方案的实际应用受到了限制。目前，免疫检查抑制剂、非特异性免疫刺激剂、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法都显示出了不错的临床应用前景，联合靶向治疗和化疗等方式提高疗效，将可能是未来的方向。

本文来源于：吉因加医学【2019年胃癌康复指南】去旅行吧，治愈你的身体和灵魂

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