NASH，HIV，癌症，炎症性疾病...

▎药明康德/报道

日前，吉利德科学（Gilead Sciences）公司发布了该公司2018年第四季度的财报。在发布财报的电话会议上，吉利德科学公司的首席科学官兼研发负责人John McHutchison博士也介绍了该公司在多个疾病领域的研发进展和布局。值得注意的是，在2019年上半年，该公司将有5个关键性3期临床试验获得结果。让我们来看一看吉利德科学在以下研发领域的进展和布局。

▲吉利德科学2019年上半年将获得5项关键性3期临床试验的数据（图片来源：参考资料[6]）

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：靶向多种病理发生机制

NASH是由于脂肪在肝脏中积累而导致的慢性肝病。NASH患者的肝脏由于脂肪过度积累而导致炎症性细胞因子的释放和肝细胞死亡，随着疾病的进展会出现肝脏纤维化，严重患者会出现肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。预计NASH将是未来导致患者需要肝脏移植的首要原因。

吉利德科学的研发管线中有三款治疗NASH在研药物目前处于临床期。Selonsertib是一款细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂。在氧化应激环境下，ASK1的激活，会导致应激反应信号通路的激活并且加剧肝脏炎症、细胞凋亡和纤维化的发生。通过抑制ASK1，selonsertib能够起到降低炎性细胞因子的生成，调低与纤维化相关的基因表达，抑制过度细胞凋亡的作用。

除此以外，吉利德科学公司的研发管线中的GS-0976是一款乙酰辅酶羧化酶（ACC）抑制剂。ACC媒介的催化过程是肝脏脂肪从头合成（de novo lipogenesis）过程中的限速步骤。在NASH患者中，肝脏脂肪从头合成水平升高。抑制这一生理过程可能有助于减少肝脏脂肪变性和纤维化的过程。而吉利德科学公司的GS-9674是一款法呢醇X受体（FXR）的特异性非甾体激动剂。FXR是胆酸合成的首要调控因子，在葡萄糖和脂类代谢中起到重要作用。

▲靶向多种NASH病理发生机制（图片来源：参考资料[6]）

目前，Selonsertib在名为STELLAR 3和STELLAR 4的3期临床试验中接受检验。在STELLAR 4研究中，selonsertib用于治疗携带F4级别肝硬化的NASH患者，预计试验结果将在2019年第一季度公布。在STELLAR 3的临床试验中，Selonsertib用于治疗携带F3级别肝纤维化的NASH患者，试验结果预计在2019年第二季度公布。如果试验结果积极，吉利德科学预计在2019年下半年递交新药申请（NDA），有望在2020年获得FDA的批准。

同时，吉利德科学也已经启动使用组合疗法治疗NASH的2期临床试验，将靶向ASK1、FXR或ACC的三种在研药物两两配对构成组合疗法，探索哪种组合疗法能够在出现肝脏纤维化的NASH患者身上取得最好的抗纤维化效果。这项名为ATLAS的2期试验预计在2019年第四季度获得结果。

▲吉利德科学NASH疗法的部分研发计划（图片来源：参考资料[6]）

吉利德科学同时继续布局拓宽NASH疗法的研发管线，去年该公司与Yuhan达成合作协议，共同开发治疗出现晚期肝脏纤维化的NASH患者的创新小分子疗法。吉利德科学还与Scholar Rock公司达成战略合作，共同开发高度特异性TGF-β抑制剂，用于治疗包括NASH在内的纤维化疾病。

炎症性疾病——逐步拓宽filgotinib的适用患者群

吉利德科学公司的filgotinib是与Galapagos公司联合开发的高度选择性JAK1抑制剂。它目前在多项临床试验中用于治疗多种炎症性疾病。在治疗类风湿关节炎（RA）方面，总计有3项临床3期试验，分别对不同类型的患者群进行治疗，其中包括：对其它生物制剂类改善病情的抗风湿药物（disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs）反应不良的患者群（FINCH-2试验），对甲氨蝶呤（Methotrexate）反应不良的患者群（FINCH-1试验），和还未接受过甲氨蝶呤治疗的患者群（FINCH-3试验）。

▲Filgotinib在多项临床试验中治疗多种炎症性疾病（图片来源：参考资料[6]）

FINCH-2临床试验的结果在去年第四季度已经公布，在这些对其它生物制剂类DMARDs反应不良的RA患者群中，filgotinib达到了所有主要和次要疗效终点。值得注意的是，无论患者接受过多少种不同的前期生物制剂类DMARDs疗法，filgotinib都能够产生一致和持久的疗效。FINCH-3和FINCH-1的试验结果预计在今年第一季度公布。

▲在对多种生物制剂类DMARD反应不良的RA患者中，filgotinib表现出积极疗效（图片来源：参考资料[6]）

除此之外，filgotinib还在3期临床试验中用于治疗溃疡性肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。吉利德科学还在一系列临床试验中探索filgotinib治疗其它炎症性疾病的功效，其中包括银屑病关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合症、狼疮和葡萄膜炎。吉利德科学将对filgotinib在炎症性疾病方面的应用进行系统性的研究，致力于逐步拓宽filgotinib的适应症范围。

▲吉利德科学扩展filgotinib适用范围的研发计划（图片来源：参考资料[6]）

艾滋病——从治疗到预防

▲DISCOVER3期试验简介（图片来源：参考资料[6]） 

吉利德科学的Descovy（F/TAF）正在名为DISCOVER的三期临床试验中接受检验，检测该疗法作为预防性疗法（PrEP），能否降低高危人群患上艾滋病的风险。Descovy已经获得FDA批准用于治疗艾滋病患者，然而这一疗法能否降低人们患上艾滋病的风险还未得到确认。在DISCOVER试验中，Descovy将与已经获得批准作为预防性疗法的Truvada（F/TDF）进行比较，检验Descovy降低人群患病风险的疗效能否达到非劣效性标准。这项试验预计在2019年第二季度获得结果。

癌症免疫学——以CAR-T为中心的多种治疗模式

▲吉利德科学抗癌细胞疗法研发布局（图片来源：参考资料[6]）

吉利德科学的Yescarta是目前获得FDA批准的两款CAR-T疗法之一。这一疗法在治疗B细胞癌变导致的血癌方面疗效显著。在去年的ASH年会上，吉利德科学公布了关于Yescarta长期疗效的临床试验结果。名为ZUMA-1的试验结果表明，接受Yescarta治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者在接受治疗24个月之后在响应时间和总生存率指标上均达到了平台期，有50%左右的患者在接受一次Yescarta注射2年之后仍然对疗法产生持续响应。

▲Yescarta在大B细胞淋巴瘤患者中的长期疗效（图片来源：参考资料[6]）

同时，Yescarta的真实世界数据表明，虽然在真实世界接受治疗的患者病情比ZUMA-1中的患者严重，但是Yescarta仍然表现出与临床试验类似的30天疗效和安全性。这为Yescarta的疗效提供了更多证据。

除了Yescarta之外，吉利德科学还致力于开发其它细胞疗法。其中包括建立同种异体的CAR-T疗法平台，使用健康供体提供的T细胞生成靶向CD19抗原的“通用型”CAR-T疗法。还包括利用新一代技术开发治疗实体瘤的CAR-T疗法。

在癌症免疫学方面，吉利德科学与Agenus公司去年达成了研发合作协议，可以从Agenus公司获得5项创新癌症免疫疗法。目前吉利德科学已经获得了3款创新抗体疗法的研发权，它们包括：激活CD137的AGEN2373，从肿瘤微环境中选择性清除免疫抑制性T调节细胞的双特异性抗体AGEN1223，和调节肿瘤微环境的双特异性抗体AGEN1423。这些疗法与吉利德科学内部研发的细胞疗法形成互补关系，它们都将在今年进入临床试验。

去年，吉利德科学还与Tango Therapeutics公司达成研发合作，将从Tango公司独创的基于功能基因组学的药物开发平台中获得5款癌症免疫学靶向疗法。

通过这些合作，吉利德科学在癌症免疫学领域的研发管线将包括细胞疗法、抗体疗法和小分子靶向药物，从而利用不同治疗模式全方位地探索抗癌疗法。

我们预祝吉利德科学在关键性3期临床试验中获得积极结果，早日将创新疗法带给患者。

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参考资料：

[1] Loomba et al., (2017). The ASK1 inhibitor selonsertib in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, phase 2 trial. Hepatology, doi: 10.1002/hep.29514

[2] Loomba et al., (2018). GS-0976 Reduces Hepatic Steatosis and Fibrosis Markers in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.027

[3] Gilead Announces Positive Phase 2 Results for GS-9674 in Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) at The Liver Meeting® 2018. Retrieved February 4, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20181109005274/en/Gilead-Announces-Positive-Phase-2-Results-GS-9674

[4] Gilead and Galapagos Announce Filgotinib Meets Primary and All Key Secondary Endpoints in First Phase 3 Study in Rheumatoid Arthritis. Retrieved February 4, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20180911005700/en/Gilead-Galapagos-Announce-Filgotinib-Meets-Primary-Key

[5] Gilead Sciences and Tango Therapeutics Announce Strategic Collaboration to Develop Next-Generation Targeted Immuno-Oncology Therapies. Retrieved February 5, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20181031005225/en/Gilead-Sciences-Tango-Therapeutics-Announce-Strategic-Collaboration

[6] Gilead Sciences Q4 2018 Earning Results. Retrieved February 5, 2019, from http://investors.gilead.com/static-files/d37c8017-5ae2-40d1-b8e3-371604c33341

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