历久弥新的这三类降糖药大家都在用，你了解它们的“前世今生”吗？

降糖药物二甲双胍从面世应用于临床到今天已近60余年，虽然历史悠久，但如今仍然是活跃在糖尿病治疗领域的大明星...

作者：陈泉峰

来源：掌上医讯降糖药物二甲双胍从面世应用于临床到今天已近60余年，虽然历史悠久，但如今仍然是活跃在糖尿病治疗领域的大明星，二甲双胍以其卓越的降糖功能、极小的副作用以及胰岛素增敏作用而受到糖尿病医师及患者的青睐，光鲜的背后有一段传奇的历史，我们就从它的前生是“草药”开始讲起。

古埃及和中世纪的欧洲大陆，人们发现有一种牧草——山羊豆当茶饮可以缓解多尿和某种呼气中带有甜味的口臭，随后，化学家们确定了山羊豆里面的活性成分是一种异戊烯胍结构，它被命名为“山羊豆碱”，也就是二甲双胍最初的前身。

1918年，研究者明确“山羊豆碱”动物实验和人体临床实验可以降低血糖，但用于临床却有不小的毒性，且治疗效果的差异性较大，作用时间较短不太适合在临床应用，所以在研究山羊豆碱的同时也纷纷以它为基础合成出一系列胍类衍生物，后来发现双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强，安全性也更好。1922相对高效低毒的二甲双胍终于在爱尔兰都柏林问世了，人们通过动物实验验证了功效，但当时却未对其进行临床人体试验，也没有被制成药品上市，之所以如此，源于1921年的一件划时代的大事：胰岛素的出现！胰岛素神奇的疗效对于有安全隐患的胍类家族来说无疑是一个巨大的冲击，有关胍类药物的研发都逐渐陷入停滞，虽然1926年，十烷双胍及十二烷双胍问世，德国先灵公司立马将其推向市场，其安全性有所改善，但其毒性仍是一个严重问题，所以胰岛素对医生的吸引力远远超越了从植物中提炼的双胍家族。但随后很快人们也发现胰岛素并不是对所有糖尿病患者都具有神奇效果，胰岛素的缺点慢慢暴露。胰岛素对1型糖尿病患者有显著效果，但对2型患者的作用非常微弱，但2型糖尿病患者却是整个糖尿病患者群体的绝大多数，为了开发新的降糖药物胍类的降糖作用又重新被人注意。

1957年法国医学家Sterne进一步通过临床试验证实了二甲双胍的降血糖功效，同年，苯乙双胍也被发现并推上市场，次年丁双胍成功上市。在这些双胍类化合物中，苯乙双胍的降糖效果显著，最为风靡而二甲双胍则并未获得多少关注，仅在法国得到一定应用。但随后大家却又发现了苯乙双胍及丁双胍的重大缺陷：它们容易能引发乳酸酸中毒。这是一种死亡率极高的糖尿病并发症，双胍类的所有产品也都因此陷入质疑退市的风波。

1997年医学史上耗时最长的研究，共历时30年的“英国前瞻性糖尿病研究”充分证实了二甲双胍的降血糖作用，并且不会抑制乳酸的释放和氧化，它引起的乳酸酸中毒发生率，也远远低于苯乙双胍和丁双胍，同时它还有很好的心血管保护效果，从此以后二甲双胍就一直成为2型糖尿病的一线首选药物并贯穿治疗的始终。这样从牧草“山羊豆”中走出的二甲双胍，化蛹成蝶，正式步入了历史舞台，被各大治疗指南所推崇。

近年来对二甲双胍的研究在逐渐深入，二甲双胍更多的作用也逐渐被揭开。其除了降糖作用外，人们如今又发现了它还有其他很多作用，如具有保护血管内皮的功能，具有众多降糖外获益，包括降低心血管事件发生风险、降低高血压病风险、抗肿瘤、改善

PCOS

月经周期、改善胰岛素抵抗、降低体重、降低神经退行性疾病风险且不增加骨质疏松风险，具有可以抗衰老、延年益寿的功能，所以又被誉为了“神药”。在糖尿病的口服治疗药物中，有一类古老的经典降糖药——磺脲类药物，也是治疗2型糖尿病的关键药物。磺脲类可以直接促进胰岛素分泌，能起到强大的降低血糖的效果。虽然磺脲类药物在临床应用中也有不足之处，但它的前生今世和二甲双胍相比顺利多了。

磺脲类药物的诞生离不开一种重要的抗菌药物的发明——磺胺。磺胺类抗菌药物至今仍在发挥着重要的作用。1942年，法国一名内科医师在应用磺胺治疗伤寒症的患者时，发现患者出现了严重的低血糖反应。他同校的药理学家接着用狗进行了试验,

发现磺胺类药物能够使狗的血糖水平下降。接着，药理学家进一步做了试验，发现磺胺类药物需要通过胰岛来发挥降血糖的作用。

时间到了1955年，科学家在试验一种新型的磺胺类药物时，发现这种药物会引起出汗、震颤这些严重的低血糖反应。后面的10余年，科学家终于研究出结构上与磺胺类相似的第一代磺脲类降糖药如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，磺脲类药物开始成为治疗2型糖尿病的关键药物。1966年，第二代磺脲类药物被发现并且广泛应用至今，成为糖尿病治疗领域的重要药物。

第一代磺脲类药物，和第二代相比降糖作用比较弱，用量较大，目前基本被淘汰。第二代磺脲类药物，是目前2型糖尿病治疗领域的重要组成部分，国内常用的药物有：格列本脲、格列美脲、格列吡嗪（普通片或控释剂）

、格列齐特（普通片或格缓释片）、格列喹酮。磺脲类药物的作用机制都是一样的，都是通过促进胰腺分泌胰岛素而发挥降糖作用的，属于促胰岛素分泌的药物，主要适合胰腺仍具有一定分泌功能的2型糖尿病患者。部分二代磺脲类药物尚有降糖之外的有益作用，如格列齐特、格列本脲有一定的抗血小板作用，格列美脲可改善胰岛素抵抗。

由于磺脲类可以直接促进胰岛素分泌，能起到强大的降低血糖的效果，尤其是新开发的药物和剂型,降血糖效果良好,低血糖反应及其它不良反应也较少，所以磺脲类药物目前仍是糖尿病治疗领域应用最为广泛的口服降糖药物之一，并且在国内外2型糖尿病(T2DM)指南中占据着非常重要的治疗地位，真可谓老当益壮的经典降糖药。胰岛素诞生是医学史上一个划时代的伟大发现，糖尿病患者从此获得新生，是名副其实的糖尿病救星，下面我们就来了解一下胰岛素的“前世今生”

在上世纪20年代胰岛素发现以前，糖尿病属于不治之症，得了糖尿病就意味着被判了死刑。当时治疗糖尿病的手段除了控制饮食别无它法，成千上万的患者为了延长生命，不得不依靠残酷的饥饿疗法苟延残喘，但最终还是难逃一死。

1889年，Osker和Josrph通过切除狗胰腺引起糖尿病，证实了胰岛素的存在，1921年，外科医生班廷与助理贝斯特历经艰辛、首次从狗的胰腺中发现并提取到了胰岛素，并与次年1月11日在加拿大多伦多总医院首次为一名14岁的儿童糖尿病患者成功注射了第一支动物胰岛素，从而宣告了胰岛素的诞生。这是糖尿病治疗史上的里程碑，是一个划时代的进步，从此胰岛素成为治疗1型糖尿病和某些2型糖尿病的救命药，至今仍无法取代。为了表彰班廷为发现胰岛素所作的贡献，1923年10月，瑞典皇家科学院授予他诺贝尔生理学与医学奖。1992年，世界卫生组织和国际糖尿病联盟将班廷的生日——11月14日定为“世界糖尿病日”。随后人们相继从猪、牛等其它动物身上成功提取了胰岛素，进行分离纯化的研究并陆续研制出了长效的鱼精蛋白和鱼精蛋白锌胰岛素。

动物胰岛素来自猪、牛等动物的胰岛，在氨基酸序列和结构上与人胰岛素不完全相同，属于异种蛋白，存在免疫原性，注射后容易产生胰岛素抗体导致机体耐药，故降糖效果不太稳定。此外，在胰岛素提纯过程中不可避免地混入杂质蛋白，可导致部分患者过敏反应，此后人们又进一步纯化胰岛素，先后研制出了单峰胰岛素和单组分胰岛素。动物胰岛素的最大优势就是价格比较便宜。

20世纪80年代初，科学家们成功利用基因重组技术复制合成了人胰岛素。用这种方法生产出来的胰岛素与人体自身分泌的胰岛素结构完全一样，解决了动物胰岛素免疫原性高、容易产生抗体的问题。1982年FDA批准重组人胰岛素在美国上市，开启了人胰岛素工业化生产的新纪元，人类自此逐渐告别了动物胰岛素时代。由于人胰岛素的纯度大大提高，注射量比动物胰岛素平均减少30%，因此胰岛素耐药和注射部位过敏等不良反应显著减少，降糖效果也得到了保障。

尽管人胰岛素较动物胰岛素的优势明显，但在临床使用上仍存在某些缺陷，比如外源性人胰岛素在起效时间、峰值时间、作用持续时间上不能完全模拟生理性人胰岛素的分泌模式，容易导致血糖波动，而且必须在餐前30分钟注射，才能与进餐后的血糖峰值保持同步，给患者生活造成了不便。为了改变胰岛素的作用和理化性质，使其更适应临床治疗需要，20世纪90年代末，科学家们开始对人胰岛素结构进行局部修饰，研制出了药代动力学特征更接近人体生理特点的胰岛素类似物，成为胰岛素的新品种。胰岛素类似物包括三种：1，速效胰岛素类似物；2，长效胰岛素类似物；3，预混胰岛素类似物。

速效胰岛素类似物起效更快、药效更高、作用维持时间较短，可以模拟人体餐时胰岛素分泌，较好地控制餐后血糖；长效胰岛素类似物作用维持时间长（可达24小时以上），药效平稳无峰值，可以模拟人体基础胰岛素分泌，较好地控制基础血糖；而预混胰岛素类似物可以同时模拟人体基础及餐时胰岛素分泌，很好地兼顾空腹及餐后血糖。另外，无论是速效胰岛素类似物，还是预混胰岛素类似物，都不需要在餐前30分钟注射，因此对患者来说使用更为方便。

诸多临床试验表明，胰岛素类似物可模仿正常胰岛素的生理作用，在降糖效果和减少低血糖发生风险方面优于人胰岛素，而且免疫原性低。目前唯一的缺点是价格比较高。

胰岛素的发现至今已有90多年的历史，从动物胰岛素到人胰岛素再到胰岛素类似物，共经历了三次更新换代。胰岛素规格也从最初单一的短效胰岛素发展为目前速效、短效、中效、长效和预混胰岛素等多种注射剂型。在胰岛素的研究不断进步的同时，人们对胰岛素注射工具也进行了不断改良，由传统的注射器进步为胰岛素笔、无针注射器、胰岛素皮下自动注射泵等。胰岛素的应用也由原来单纯的为了救命到模仿体内的生理分泌以期达到更好的临床疗效，尽管胰岛素的研究已经取得了许多成就，但仍没有达到十全十美的境地，其中不能口服的给药缺陷促使人们一直在探索胰岛素的口服和吸入剂型。事实上人类对胰岛素探索的脚步从未停歇，每一次的更新换代使胰岛素在控糖效果、安全性和使用方便性上都有一个质的飞跃。相信，通过一代又一代人的努力，胰岛素这颗糖尿病治疗领域最耀眼的救星会续写人类战胜糖尿病的新传奇。

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