专家点评 盛锡楠教授:晚期肾癌一线治疗的天平开始向免疫联合靶向治疗倾斜 2019 ASCO GU

 

2019年2月14-16日,美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会(ASCO GU)在美国旧金山拉开帷幕。...



2019年2月14-16日,美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会(ASCO GU)在美国旧金山拉开帷幕。在最后一天的肾癌专场上,一系列重磅研究发布。会议现场,我们邀请北京大学肿瘤医院盛锡楠教授为我们详细解析了KEYNOTE-426研究的主要内容及意义。
专家简介
盛锡楠教授
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任
北京抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会青委会主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青委
中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会秘书
《中国肾癌诊治指南2017版》执笔人
北京医学会罕见病分会泌尿学组副组长



盛锡楠教授:本届ASCO-GU会议最令人关注的KEYNOTE-426研究终于在旧金山现场公布研究结果。我们知道目前晚期肾癌免疫联合治疗已经开展了五个大型临床研究,陆陆续续在2017年底、2018年已经公布了前三项研究的结果,KEYNOTE-426研究是第四项大型临床研究,去年十月份申办方已经公布了初步结果阳性,但没有公布具体的细节,本次ASCO-GU会议上公布了研究的详细数据。
研究简介及其意义
KEYNOTE-426研究是一项随机对照三期临床试验,与舒尼替尼对照,帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌的一线治疗。纳入人群主要是局部复发或者转移性透明细胞癌,按照1:1随机分组,主要研究终点为总生存期(OS)及无进展生存期(PFS),关键次要终点为客观缓解率(ORR)。

研究结果显示,KEYNOTE-426研究达到了三个终点指标,具有显著统计学意义和临床意义的改善。治疗组和对照组一年OS率分别为89%和78%,风险比(HR)为0.56,也就是说,治疗组比对照组OS延长将近50%;治疗组PFS为15.1个月,而对照组为11.1个月;治疗组ORR相比对照组提高了近一倍,达到了59.3%。

整体来看,KEYNOTE-426研究结果显示,免疫联合治疗相比既往标准一线治疗可以进一步提高了疗效,同时,KEYNOTE-426是目前第一个肾癌人群PFS超过了12个月的临床研究,而其他的临床研究针对的不是所有风险的整体肾癌人群。

安全性方面,我们可以看到帕博利珠单抗联合阿替替尼3-5级不良反应发生率略高于对照组(60% vs 50%),这也可以理解,联合治疗组不良反应相对更多。

KEYNOTE-426研究在整体生存、无进展生存和客观缓解方面取得了显著以及临床上有意义的改善,与一线标准治疗舒尼替尼相比,免疫联合治疗显著提高了晚期肾癌患者的OS和PFS,晚期肾癌一线治疗慢慢的倾向于靶向联合免疫治疗。
晚期肾癌的一线免疫联合治疗现状
2015年底美国食品与药物管理局(FDA)批准NIVO单抗用于晚期肾癌的二线治疗,使得免疫治疗再度回到肾癌治疗领域,而近两年PD-1单抗与CTLA-4单抗联合、PD-1/PD-L1单抗与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或贝伐珠单抗联合的Ⅰ/Ⅱ期临床研究取得显著疗效,随后开展了一系列与目前一线治疗舒尼替尼比较的Ⅲ期临床研究。

Checkmate 214研究是NIVO单抗(nivolumab)联合IPI单抗(ipilimumab)与舒尼替尼对照用于晚期肾癌的一线治疗,2017年ESMO会议上公布了研究结果,显示IMDC评分为中高危人群免疫联合治疗组OS、PFS和ORR都优于舒尼替尼对照组。

在去年的ASCO-GU会议上公布的IMmotion151研究,是PD-L1单抗atezolizumab联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究,主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性(IC≥1%)患者PFS及意向治疗人群(ITT)的OS。

JAVELIN Renal101研究去年欧洲ESMO会议公布的一项对比Avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验,主要研究终点同样是PD-L1表达阳性患者的PFS与OS。

上述3个临床研究再加上本次会议公布的KEYNOTE-426研究,四项临床研究结果都是阳性,那么对我们的临床实践会产生什么样的影响?我们知道无论是IMDC评分中高危,还是PD-L1阳性人群,其预后相较于低危人群更差。对于中高危患者,KEYNOTE-426研究公布之前我们已经得到了明确的结论,即免疫联合治疗优于标准靶向治疗。KEYNOTE-426研究公布之后,我们可以看到,所有的不同风险人群,无论是从IMDC评分还是PD-L1阳性、阴性人群,所有人群将会从免疫联合治疗中获益,显而易见,对于晚期肾癌的一线治疗,天平已经从靶向药物主导逐渐进入靶向与免疫联合治疗时代。
如何选择晚期肾癌的一线治疗
很多人说我们现在靶向药物其实已经有很多,那么在免疫联合治疗时代,怎样选择晚期肾癌的一线治疗?

首先,过去十年确实是晚期肾癌的靶向治疗时代,但是免疫治疗的出现,意味着靶向治疗不再是一家独大,免疫靶向联合将会逐渐成为主流。是否所有人群都会适用于靶向联合免疫治疗?我们来看看这几个重要的临床研究结果就会得到一些启发:对于中高危人群,这四个大型临床研究都支持免疫联合治疗要优于单独的靶向治疗,应该来说对于中高危患者没有任何疑问,那么我们现在唯一有疑问的地方在于一般情况良好,IMDC评分为低危的人群,或者说单纯以肺转移为主的总体预后良好的人群,本身整体预后偏好,中位OS可以达到3-5年,这部分人群应该怎么去选择?我们可以剖析一下这四大临床研究的入组情况。

Checkmate 214研究虽然主要针对的研究人群是IMDC评分为中高危的人群,但其实也纳入了将近1/3的MDC评分为低危的人群,研究结果显示,低危人群靶向治疗要优于联合治疗。Checkmate 214研究给我们发出了一个很清晰的信号,即对于中高危患者,Nivolumab联合Ipilimumab肯定要优于舒尼替尼;对于低危人群,靶向药物更有优势。

IMmotion151研究和JAVELIN Renal101研究亚组分析结果显示,对于预后评分低危、中危、高危的患者,无论是Atezolizumab联合贝伐珠单抗,还是Avelumab联合阿昔替尼,都要优于舒尼替尼。因此,到目前为止,晚期肾癌的一线治疗,即使低危人群免疫联合靶向治疗也要超过单纯的靶向药物治疗。

虽然从统计学说服力的角度来说,临床试验的亚组分析结果其循证医学证据不足,但从IMmotion151研究、JAVELIN Renal101研究、KEYNOTE-426研究表现出结果的一致性。

因此,对于低危人群,PD-1单抗与CTLA-4单抗免疫与免疫的联合没有明显优势,但是免疫与靶向的联合相对于靶向治疗还是存在优势的。但是在实际临床工作中,低危人群无论是单独靶向药物还是免疫与靶向联合治疗,我们需要考虑更多的因素来权衡,包括经济成本、不良反应等。国内靶向药物均进入医保,Keynote426研究显示低危患者的HR为0.81,但可信区间为0.53-1.24,意味着获益程度远不如中高危组人群,这时候需要多因素考虑。

因此如果疗效指标的优越性不能抵消免疫联合治疗的费用或不良反应等,那么我觉得靶向药物依然是低危人群一个不错的治疗选择,当然这其中有个别预后不良因素的人群,如肉瘤样分化,依然需要去联合。因此未来晚期肾癌的一线治疗,需要考虑的因素越来越多,生物标记物研究进行个体化指导迫在眉睫。


    关注 医脉通肿瘤科


微信扫一扫关注公众号

0 个评论

要回复文章请先登录注册