同是降压药，有的治癌，有的致癌！

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高血压是临床常见的慢性病，也是心脑血管病主要的危险因素。高血压治疗的主要目标是血压达标，降压治疗的最终目的是最大限度地减少高血压患者心、脑血管病的发生率和死亡率。

临床常用的降压药物种类： ①利尿药；②β受体阻滞剂；③钙通道阻滞剂；④血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）；⑤血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）。

但是你可知道这几种降压药之中，有的致癌，有的治癌？

都知道利尿剂会引起体内水电解质紊乱，但在2017年，《美国皮肤病学会志》中一项研究报道[1]：研究人员通过收集1995-2012年间丹麦使用氢氯噻嗪的国家处方登记数据，以及2004-2012年间诊断为非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的数据（包括了71 000多例患有基底细胞癌的患者数据、8600例鳞状细胞癌患者数据和超过313 000例的对照组数据）。

使用logistic回归分析，研究人员计算了与氢氯噻嗪使用相关的基底细胞癌和鳞状细胞癌的优势比（OR）：高频率使用氢氯噻嗪者（定义为≥50,000 mg，相当于≥2000限定日剂量——市面上氢氯噻嗪片成人常用量约为25-100 mg/日）会使基底细胞癌风险增加29%（95% CI：1.23-1.35），鳞状细胞癌风险是对照组的3.98倍（95% CI：3.68-4.31）。

究其原因，研究者认为，“氢氯噻嗪具有光敏性，从而导致皮肤对紫外线辐射的损害更敏感”，应用其他降压药物并不会导致皮肤癌风险增加。但本研究存在明显的局限性，比如并没有纳入皮肤癌的主要危险因素即紫外线暴露量和皮肤表型，同样也未考虑到种族差异性等。

为此，研究者建议，皮肤癌的风险必须与氢氯噻嗪对大多数患者有效和安全的治疗相权衡。如果正在应用这种药物，在没有咨询医生的前提下不要盲目中断治疗，但应与医生讨论是否可以换用另外一种降压药。

2018年10月24日，世界著名的《英国医学杂志》发表的一篇论文《Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and lung cancer》称ACEI与肺癌相关[2]。使用ACEI者肺癌的发病率为1.6/1000人年，而使用ARB者肺癌的发病率为1.2/1000人年，与ARB相比，ACEI使患肺癌的风险增加了14%。

ACEI致癌的可能机制：缓激肽和P物质受体存在于各种组织，包括癌组织中。缓激肽和P物质可以促进肺癌组织的生长、增殖，还可刺激血管内皮生长因子的释放，促进肿瘤侵袭和转移，增强血管通透性，对肺癌产生间接影响。

对上述研究结论，伦敦卫生医学院药物专家Stephen Evans教授持有不同看法。他表示，这项观察性研究无法得出因果结论，研究人员不能排除其他未测量因素（如社会经济差异，饮食和肺癌家族史）可能影响结果的可能性。

目前没有任何官方机构提出禁用ACEI,如果不放心，也可换用ARB。ARB对缓激肽和P物质的代谢没有影响，不会增加体内缓激肽和P物质的浓度,不会导致肺癌的风险增加[3]。而且，将如下文所述，ARB中的氯沙坦还有“抗癌”奇效。

还记得2018年7月“缬沙坦原料药致癌事件”沸沸扬扬[4]（实际并不是因为缬沙坦药物本身的问题，而是因为生产过程中掺入的杂质为强效致癌物质），但是他的兄弟“氯沙坦”却开心着呢。

氯沙坦是第一个口服的选择性AT1R阻滞剂（ARB），是肾素-血管紧张素系统（RAS）历史上的里程碑,一直以来被用于降压治疗。

早在几年前，Nature Communications上发表的一篇研究论文报告说，药物“氯沙坦”能减少小鼠的肿瘤形成。这表明，该药物以后对于人类癌症的治疗来说可能会被证明是有用的。肿瘤血管为癌细胞提供营养，抗癌药物的输送最终也靠它们。

美国“三院院士”Rakesh Jain及同事发现，癌细胞的周围环境会给这些肿瘤血管施加物理压力，这会限制血液流动和降低化疗药物向肿瘤内渗透的能力。他们发现，用“氯沙坦”进行治疗，会减少肿瘤环境中压迫肿瘤血管的蛋白质和复糖的生成。

这会减轻血管的收缩和帮助化疗药物“5-氟脲嘧啶”向实验鼠肿瘤的输送，当用“氯沙坦”和“5-氟脲嘧啶”对患胰腺癌或乳腺癌的小鼠进行组合治疗时，与单独用“5-氟脲嘧啶”治疗相比平均存活时间有所增加。[5，6]

最近对于氯沙坦辅助治疗肿瘤的热度依然不减，最近有研究又证实：

• 肿瘤内植入含水凝胶的纳米粒和氯沙坦，增强纳米粒子的渗透和抗肿瘤作用[7]。
• 氯沙坦抑制人黑色素瘤细胞的迁移[8]。
• 用氯沙坦负载的可注射肽水凝胶调节癌症相关成纤维细胞，以加强化疗，抑制三阴性乳腺癌的生长和肺转移[9]。
• 血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦抑制乳腺肿瘤的发展和进展为浸润性癌[10]。
• 氯沙坦可能会提高治疗卵巢癌的化疗药物的有效性并减少腹水生成[11]。

氯沙坦仿佛成为了二甲双胍一样的“抗癌神药”。

当今学术界可谓是百花齐放、百家争鸣，谁能想到这常用的降压药与肿瘤还有这些千丝万缕的联系呢？

但现在值得注意的是，有的文献虽报道药物与肿瘤的关系，但是相关专家并没有完全认同，有的甚至持反对观点。研究虽火热，但现在指南并未做出更改说某种降压药有明确的致癌风险。

参考文献：

[1]Pedersen SA, Gaist D, SAJ S, et al. Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A?nationwide case-control study from Denmark[J]. J Am Acad Dermatol, 2018,78(4):673-681.e9. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.11.042.

[2]Hicks BM, Filion KB, Yin H, et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study[J]. BMJ, 2018,363:k4209. DOI: 10.1136/bmj.k4209.

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/nw5Nwyn3ibSEWDkPSWX3kw

[4]http://health.people.com.cn/n1/2018/0720/c14739-30159885.html

[5]高血压药物“氯沙坦”可以治疗癌症[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2013,6(05):469

[6]http://www.xinhuanet.com//science/2015-12/09/c_134896518.htm

[7]Shen H, Gao Q, Ye Q, et al. Peritumoral implantation of hydrogel-containing nanoparticles and losartan for enhanced nanoparticle penetration and antitumor effect[J]. Int J Nanomedicine, 2018,13:7409-7426. DOI: 10.2147/IJN.S178585.

[8]Olschewski DN, Hofschrer V, Nielsen N, et al. The Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonist Losartan Affects NHE1-Dependent Melanoma Cell Behavior[J]. Cell Physiol Biochem, 2018,45(6):2560-2576. DOI: 10.1159/000488274.

[9]Hu C, Liu X, Ran W, et al. Regulating cancer associated fibroblasts with losartan-loaded injectable peptide hydrogel to potentiate chemotherapy in inhibiting growth and lung metastasis of triple negative breast cancer[J]. Biomaterials, 2017,144:60-72. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.08.009.

[10]Coulson R, Liew SH, Connelly AA, et al. The angiotensin receptor blocker, Losartan, inhibits mammary tumor development and progression to invasive carcinoma[J]. Oncotarget, 2017,8(12):18640-18656. DOI: 10.18632/oncotarget.15553.

[11]https://medicalxpress.com/news/2019-01-antihypertension-drug-losartan-treatment-ovarian.html

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