我国专家在柳叶刀子刊发文：中国抗肿瘤药物研发的“突破口”在这里

 

2019年2月，《柳叶刀·肿瘤》杂志发表了中国抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验年度报告，其内容为中国大陆2017年肿瘤学领域的Ⅰ期临床试验现状的全面调查分析。本期医学论坛我们邀请领衔该调查的张力教授介绍中国药物研发，特别是肿瘤药物研发环境近年来的改变以及面临的挑战。



政策改革为创新药物研发铺路

恶性肿瘤已经成为威胁我国人民生命的头号杀手。近年来，靶向治疗药物、免疫治疗显著提高了患者的生存及生活质量。因此，抗肿瘤新药研发在抗肿瘤治疗中的地位日益显著。

长期以来，中国创新抗肿瘤药物的研发和可及性却受到所谓药品滞后（drug lag）的严重影响。造成这种现象的原因是多方面的，其中，药物审评过程漫长，本土研发的创新肿瘤药物稀缺，临床试验申请的监管政策过于严格等因素，都阻碍了抗肿瘤新药在我国的上市。

为解决这一难题，中国政府自2017年起对药品审评、监管施行了一系列的改革。

为应对抗肿瘤新药临床试验机构不足的问题，中国食品药品监督管理局（CFDA）取消了当时的药物临床试验机构认证制度。在新的管理体系下，医疗机构可以避免漫长的临床试验机构资质申请审批过程，只需要在官方网站上注册，即可获得开展临床试验的批准（由审批制改为备案制）。

为培养对创新更友好的抗肿瘤药物研发生态系统，国家药监局将其临床试验监管政策从“严入宽出”转变为“宽入严出”。目前的政策更多关注试验的质量控制和上市后药物警戒，而不是过分强调临床试验申请的批准。现在，临床试验数据“严打”造假，根据有关司法解释，药物非临床研究机构、药物临床试验机构、合同研究组织的工作人员，故意提供虚假的药物非临床研究报告、药物临床试验报告及相关材料的，应当认定为刑法规定的“故意提供虚假证明文件”罪。另外，我国已应用研究性新药申请系统，采取60天默示许可制，以放宽对临床试验申请的限制。2018年11月5日，新的系统下获批用于临床试验的第一批药物在药监局网站上发布，标志着这一历史性改革的实施。

同时，国家药监局于2017年10月颁布了调整后的进口药品注册管理规定：允许进口药品的Ⅰ期临床研究中外同步，允许国外临床试验数据直接用于支持药品在中国的注册。

此外，为促进药物创新，创新药的定义也从中国新药物（未在中国上市的药物）缩小到全球新药物（未在全球任何其他国家上市的药物）。

根据先前的定义，新分子实体和从现有分子实体修饰而得到的药物都被归类为创新药物并且接受相同的待遇，因此，大多数生物制药公司倾向于关注后者，以降低其药物研发过程的风险。根据新定义，从现有分子实体修改而得的药物不再被认为具有创新性，不再享受优惠待遇。预计，国家药品审评中心的规模也将大幅扩大，以加速药物审评进程。



让Ⅰ期临床研究更好助力研发

通常情况下，抗肿瘤药物的开发遵循着从Ⅰ期（早期）、Ⅱ期到Ⅲ期临床试验的传统三阶段开发模式。近年的抗肿瘤药物研发模式发生了较大变革。为进一步提高抗肿瘤药物研发及转化效率，“无缝（seamless）设计”逐渐取代传统的三阶段药物开发模式，Ⅰ期临床试验从原来的安全性试验转变为机制验证性和概念验证性试验，Ⅰ期临床试验变得越来越重要。

2017年6月，为促进研究机构、申办方和合同研究组织（CRO）之间的合作，我们牵头成立了中国抗肿瘤新药I期临床试验联盟。通过联合中国顶级癌症中心、主要CRO公司以及国际、国内制药公司，该联盟提供了分享经验和专业知识的平台。对于针对不太常见的致癌突变的研究，该联盟通过将具有特定突变的患者转诊至相应的临床机构来提供患者招募方面的帮助。

在《中国抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验年度报告》（以下简称《报告》）中，我们对2017年中国大陆进行的Ⅰ期抗肿瘤新药临床试验情况进行调查分析。结果显示，2017年中国大陆进行的Ⅰ期抗肿瘤新药临床试验180项，在Ⅰ期抗肿瘤新药试验数目方面仅次于欧洲的241项，排名全球第二。然而，尽管Ⅰ期临床研究蓬勃发展，中国依旧缺乏经验丰富且设备齐全的研究机构，各地开展的研究的地理分布严重不平衡。承接这180项Ⅰ期试验的机构只有18家，而其中的107项（占比59%）由5家机构完成，132项（占比73%）集中在北京、上海、广州这三个中国最大的城市。其余的研究也是在中国的主要城市进行。Ⅰ期研究机构的这种不平衡分布部分反映了中国各地区医疗资源的差异。

《报告》也指出，我国不同研究机构、申办方和CRO之间的协作和沟通存在困难。中国仍没有类似的针对抗肿瘤新药Ⅰ期临床研究的协作组织。

从《报告》中可以看到，抗肿瘤新药Ⅰ期试验中研究设计的重复，也是影响中国成为抗肿瘤药创新全球引擎进程的另一问题。

在2017年完成的180项抗肿瘤新药Ⅰ期试验中，21项（占比12%）是仿制药的生物等效性或生物利用度研究，67项（占比37%）是药代动力学或药效动力学研究，76项（43%）研究药物耐受性，仅16项（占比9%）是创新疗法的首次人体研究。

跨国制药公司发起的19项试验中，有9项是药代动力学或药效动力学桥接研究，仅用于加速国外抗肿瘤药物在中国的监管审批。桥接研究是相对小规模的研究，研究一个药物的药代动力学、药效学和临床特性方面的差异。通过这些研究，国外临床数据可被用于支持国外抗肿瘤药品在中国的审批，从而加快注册过程。至于患者选择，中国的大多数抗肿瘤新药Ⅰ期试验只是模仿国外的研究，未能考虑中国人的特征。

在肿瘤类型方面，胃癌、肝细胞癌、食管癌和鼻咽癌是中国四种常见的恶性肿瘤，中国人占这些癌症全球发病率和全球死亡率的至少50%。然而，在《报告》中我们看到，针对特定肿瘤类型的116项Ⅰ期试验中，仅有2项试验（占比2%）针对胃癌，5项（占比4%）靶向肝细胞癌，2项（占比2%）靶向胃癌或胃食管癌， 3项（占比3%）靶向鼻咽癌。在Ⅰ期试验中，研究最多的肿瘤类型仍然是肺癌（36项，占比31%）、血液系统恶性肿瘤（23项，占比20%）、乳腺癌（18项，占比16%）和结直肠癌（8项，占比7%）。

同时，从《报告》中我们注意到，中国抗肿瘤新药Ⅰ期研究中缺乏新的分子实体也令人担忧。尽管每年大量的研究性新药被国家药品审评中心（CDE）分类为一类创新药，但大多数是基于现有分子实体进行改构的药物。鉴于发现新分子实体的高成本和高风险，大多数中国生物制药公司，即便是那些具有研究能力和充足资金的公司，也往往会避开这些风险，转而专注于具有最佳潜力的仿创药物。这些策略，虽然可被理解，但从长远来看不利于促进创新药物的研发。为了中国拥有真正的创新，需要在改进和发明之间划一条清晰的界限。



中国肿瘤新药研发未来可期

政策改革也使得中国的生物制药公司将重点从仿制药转向创新药的研发，CDE的研究性新药申请（IND）数量翻了三番。2017年，161项（占比89%）的Ⅰ期研究由中国生物制药公司发起。最近，两项研究本土研发的PD-1抑制剂SHR-1210的Ⅰ期试验的结果发表，这些试验研究单独使用SHR-1210或与吉西他滨、顺铂联合使用治疗鼻咽癌，可能为这种恶性肿瘤的治疗模式带来改变。

同时，创新的抗肿瘤药物研究设计和药物也在不断涌现。《报告》统计，180项Ⅰ期研究中有49项（占比27%）确定采用基于生物标志物来选择患者。另外，在免疫肿瘤学领域，中国也在赶上世界其他国家和地区。在2017年开始的16项首次人体研究中，5项研究关于细胞疗法，4项研究了组合免疫疗法，2项研究了抗体药物偶联物（ADC）。在2018年全球免疫肿瘤学领域的报告中，中国的三家企业从全球655个机构中脱颖而出，进入了的免疫肿瘤学前15名单。

目前，中国的创新药物研发仍处于发展阶段，但如果我们坚持鼓励自主创新，中国的生物医药创新最终将进入世界前列。（文/中山大学肿瘤防治中心内科主任  张力）