力行心声丨家族性高胆固醇血症,细说这种绝对"吃"心的遗传病
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2019新年伊始,"心在线"与首都医科大学附属北京友谊医院周力副主任医师及其团队共同推出《力行心声》专栏,聚焦临床关注的热点话题,兼顾实用性与前沿性。栏目每月推出一期,为您带来想要的知识及资讯。
【本期导读】
家族性高胆固醇血症(FH)作为一种常染色体(共)显性遗传病,其主要特征表现为血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平明显升高,多部位皮肤黄色瘤形成,以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。该病其实并不罕见,但患病率却一直被低估;虽然降脂治疗在不断发展,但该病的治疗率却非常不乐观。FH患者终生受累于高水平LDL-C的困扰。早筛查、早治疗可以降低FH患者早发ASCVD的风险,改善存活率。本期将从临床表现、筛查诊断以及治疗等各个方面带你认识这种绝对"吃"心的遗传代谢性疾病:FH。
一.概况
FH发病的主要机制在于基因突变导致低密度脂蛋白受体(LDLR)表达缺失或功能异常,使血清LDL无法在肝脏得到有效清除,进而导致血清总胆固醇和LDL-C浓度升高,并在组织内过度蓄积,最终出现动脉粥样硬化等临床症状。目前已检测到的致病基因包括编码LDLR、载脂蛋白B(Apo B)、前蛋白转换酶枯草溶菌素9(PCSK9)、LDL受体衔接蛋白1(LDLRAP1)等多个基因。其中以LDLR基因突变最为常见,该基因突变直接导致LDLR表达缺失及功能障碍。Apo B是LDLR的主要配体,该基因突变将阻碍LDLR与血清LDL正常结合。PCSK9基因突变会导致LDLR被过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成。LDLRAP1是LDLR的衔接蛋白,该基因突变会导致肝脏摄取及运载LDL发生障碍。从遗传学角度讲,除单基因突变致病外,部分FH患者也可能是多基因突变的叠加效应所致。
二. 临床表现
1. 血清LDL-C水平明显升高
杂合子型FH患者或纯合子型FH患者的血清LDL-C水平分别为同一家系内未患病者的2倍和4倍。国外研究显示,未治疗的杂合子型FH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L(191 mg/dl)以上,纯合子型FH患者的血清LDL-C水平则常高于13.0 mmol/L(500 mg/dl)。我国FH患者的血清LDL-C水平还有待于进一步研究。
2. 脂性角膜弓
胆固醇在角膜周边浸润则形成脂性角膜弓(图1),但角膜弓并非FH的特有表现,也可见于其他类型的高脂血症。约30%的FH患者有脂性角膜弓,45岁以下的患者一旦出现脂性角膜弓,则是诊断FH的重要提示。
图1. 脂性角膜弓及眼睑处黄色瘤
3. 黄色瘤血清LDL-C水平增高促使胆固醇在身体其他组织沉着。沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤,以跟腱和手部伸肌腱多见,在肘关节和膝关节伸侧也易形成,为FH患者的特有表现;眼睑处可形成扁平状黄色瘤(图1、图2)。
图2. 黄色瘤
4. 早发ASCVD
早发ASCVD是FH患者的特征性临床表现之一,其中早发冠心病是常见的临床表型。纯合子型FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征,主动脉、肾动脉和颈动脉也可受累,心脏瓣膜和心内膜表面也会形成黄色瘤斑块,若患者没有得到有效治疗,多在30岁以前死于心血管疾病。部分患者会出现主动脉瓣瓣叶和主动脉根部以及其他动脉钙化,有的还可出现主动脉瓣狭窄等。
杂合子型FH男性患者在30~40岁就可患冠心病,女性的发病年龄较男性一般晚10年左右。
三. 筛查诊断
(1)早发ASCVD(男性<55岁,女性<65岁);
(2)除外继发高脂血症因素(甲状腺功能减退、肾病综合征),成人空腹血清LDL-C水平高于190 mg/dl(4.94 mmol/L);
(3)未经治疗的空腹LDL-C水平高于以下界值者,有80%可能是FH患者:
- ≥30岁者LDL-C≥250 mg/dl(6.5 mmol/L);
- 20~29岁者LDL-C≥220 mg/dl(5.72 mmol/L);
- 20岁以下者LDL-C≥190 mg/dl(4.94 mmol/L)。
(5)有皮肤/腱黄色瘤;
(6)有早发ASCVD家族史;
(7)有高胆固醇血症家族史。
对可疑人群进行血LDL-C水平检测是进一步筛查的基础。尽管基因检测是诊断FH的金标准,但基因诊断并不是确诊FH的唯一依据,未发现基因突变并不能除外FH,根据临床诊断标准确诊FH同样可行。根据中国人群血LDL-C水平和FH的特点,并借鉴国外的经验,家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识建议,成人符合下列标准中的2项即可诊断为FH:(1)未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L(180 mg/dl);(2)有皮肤/腱黄色瘤或
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