今天是世界肾脏日,盘一盘SGLT2抑制剂与肾脏的那些事儿

 

今天是世界肾脏日,今年的主题为“人人享有肾脏健康”。我们希望糖尿病患者也能够享有肾脏健康,特别邀请北京医院郭立新教授与广大读者分享SGLT2抑制剂与肾脏的那些事儿~...





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2019年世界肾脏日是3月14日,今年的主题为“人人享有肾脏健康(Kidney Health for Everyone Everywhere)”。据估计,全球有8.5亿人患有肾脏病。其中,慢性肾脏病(CKD)每年造成至少240万人死亡,是增长最快的全球第六大死因[1]。而糖尿病肾病(DKD)是指由糖尿病所致的CKD,是糖尿病主要的微血管并发症之一。合理控制血糖可延缓糖尿病患者蛋白尿、肾功能减退的发生和进展。近年来的研究显示,新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用。在世界肾脏日到来之际,我们希望糖尿病患者也能够享有肾脏健康,特别邀请北京医院郭立新教授与广大读者分享SGLT2抑制剂与肾脏的那些事儿~





在国内外指南或共识中,SGLT2抑制剂的肾脏获益得到认可
自2013年首个SGLT2抑制剂卡格列净在美国上市以来,这类新型降糖药在指南中的地位迅速提升,在心血管结局备受关注的同时,其肾脏保护作用也得到了国内外指南或共识的认可。在2019年ADA指南中,对于合并CKD的T2DM患者,推荐使用有研究证据显示可降低肾病进展风险、心血管事件风险的SGLT2抑制剂(C级)[2]。2019年《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》明确推荐,SGLT2抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用,DKD患者使用二甲双胍后血糖不达标,可优选SGLT2抑制剂(A级)[3]。

众多国内外指南之所以如此肯定SGLT2抑制剂的肾脏保护作用,与此类药物独特的作用机制与坚实的循证证据密不可分。其在近端肾小管阻断钠和葡萄糖的重吸收后,使得流经远端肾小管和球旁器的钠和葡萄糖增加,纠正异常的管球反馈,使得入球小动脉收缩,肾小球灌注减少,压力降低,从肾脏血流动力学机制上起到肾脏保护作用[4]。那么,在循证证据上,SGLT2抑制剂是如何一步步得到大家认可的呢?
SGLT2抑制剂循证之路,完善并夯实肾脏保护作用
多项Ⅲ期临床研究初显肾脏获益,但肾脏硬终点尚未获得


Heerspink HJ等人的研究发现,卡格列净能够显著改善T2DM合并CKD患者的蛋白尿,主要观察指标为尿白蛋白肌酐比值(UACR),且蛋白尿的改善独立于降糖之外[5]。而在另一项研究中,肾功能指标为估算肾小球滤过率(eGFR),表现为一过性下降随后回升并长时间保持稳定[6]。但是,对于其他公认的反映肾脏损伤的硬终点,如肌酐倍增或eGFR下降≥40%、终末期肾病(ESRD)、肾性或心血管死亡的复合终点是否有作用,并不明确。自2015年起陆续公布结果的SGLT2抑制剂的心血管结局研究(CVOT)在关注心血管结局的同时,也关注了肾脏结局,究竟有哪些重要发现呢?
CVOT研究再证肾脏获益,但并非以肾脏结局作为硬终点
在SGLT2抑制剂的CVOT研究中,目前已完成并发表的分别为恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究、卡格列净的CANVAS研究以及达格列净的DECLARE-TIMI 58研究。FDA要求新型降糖治疗的CVOT研究主要终点为主要心血管不良事件(MACE),而研究者往往在研究设计时设定了多项次要或探索性终点,其中包括微血管并发症的相关指标,如蛋白尿进展、UACR变化,以及肾脏硬终点如肌酐倍增或eGFR下降≥40%、ESRD、肾性或心血管死亡的复合终点。

在EMPA-REG OUTCOME研究中,与安慰剂相比,恩格列净治疗使肾脏复合终点(包括进展至大量蛋白尿、肌酐倍增、起始肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡)风险下降39%,其中肌酐倍增风险降低44%[7,8]。CANVAS研究结果表明,与安慰剂相比,卡格列净治疗显著降低UACR达6年,蛋白尿进展风险下降27%,蛋白尿分级逆转概率增加70%,肾脏复合终点(肌酐倍增、ESRD或因肾脏疾病死亡)风险下降47%(图1)[9,10]。在DECLARE-TIMI 58研究中,相比安慰剂,达格列净可使肾脏复合终点(eGFR下降≥40%至


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