癌细胞用这种蛋白感染正常细胞，逃避免疫系统，却反倒可能成为癌症治疗精准打击目标

癌细胞会“吐出”蛋白侵袭周围细胞...

图片来源：geneng

前列腺癌已经成为105个国家肿瘤发生率最高的类型。此前，科学家已经发现，患前列腺癌的病人尿液中会出现一种特殊的蛋白质，并且肿瘤的大小和蛋白数目明显相关。最新发表在《科学报告》上的研究指出，前列腺癌不仅会“吐出”这些蛋白，它们还会利用其感染周围的正常细胞，加速肿瘤化的过程。

撰文丨杨心舟2018年，美国癌症协会出炉了一份全世界癌症发生与死亡率的报告，报告指出全球癌症发生率前三的分别是肺癌、乳腺癌、和前列腺癌。在男性中，肺癌和前列腺癌是死亡率最高的两种癌症类型。此外，前列腺癌在全球105个国家都是发生率最高的类型，包括北美、南美、西欧和非洲大部分地区，可以算得上是席卷半个世界的癌症类型了。为此，研制出一种针对前列腺癌的诊断和治疗手段已经刻不容缓。图中绿色的部分代表着在这些国家或地区，癌症类型中前列腺癌发生率最高

而想要诊断一种疾病，最好的方式就是分辨其是否有特异性的标志物供临床筛查。并且在治疗过程中，有特定的癌症靶标来针对，而不是像放疗和常规化疗一样“好坏通杀”，癌症患者的生存率和生存质量都能被极大地提高。

早在2011年，英国萨里大学的科学家就发现，一种被称作EN-2的蛋白会出现在前列腺癌患者的尿液中。将其作为诊断或预测病人患前列腺癌的指标物时，其灵敏度和特异性分别有66%和88.2%，该数据显示EN-2可以成为一种很优秀的前列腺癌特异标志物。作为如此特殊的蛋白标记，其背后一定伴随着特异的生理机制，为此来自英国布拉德福德大学的研究人员一直在追踪EN-2在前列腺癌细胞层面的表现。

他们发表于近期《科学报告》上的文章发现，前列腺癌细胞会通过“吐出”EN-2蛋白，来改变周围包括正常细胞在内的其他细胞的生理活性。前列腺癌分泌的这些EN-2蛋白被其他细胞吸收后，会促进这些细胞产生改变，加速肿瘤化，研究者还推测，EN-2会帮助癌细胞躲避免疫系统的攻击。EN基因的全称是Engrailed，属于同源型盒基因，其最早在果蝇中被发现，当EN基因出现失活突变时，果蝇会出现翅膀发育缺损。人类中也有两种同源的EN基因，EN-1和EN-2，EN- 2蛋白是同源盒蛋白转录因子EN在脊椎动物中的一个亚型，负责调节基因的转录和翻译，除了能调节转录活性，它还能被细胞分泌和摄取。

在神经系统中，会分泌多巴胺的神经元EN2通常表达会很高，EN-2或许能够维持许多相关的神经功能。但是，EN-2同样会在肿瘤细胞中表达，此前科学家已经发现EN-2基因在乳腺癌中是一种致癌基因，在非肿瘤的细胞系中过度表达EN-2会让这些细胞展示出许多恶性肿瘤的特征，包括细胞周期紊乱，细胞交流消失，分化能力丧失等。

在过去的临床观察中，已有科学家发现前列腺癌和膀胱癌的病人尿液中,EN-2蛋白数目多少与肿瘤大小、肿瘤发展周期有很大联系, 但EN-2究竟在肿瘤发展过程中进行什么工作还并不清楚。文章的通讯作者Richard Morgan表示，“肿瘤想要生存、长大和传播，它就必须能够控制癌细胞的行为，同时还要将那些在癌细胞周围的正常细胞拉入自己的团伙。”在最新的这项研究中，Morgan发现前列腺癌细胞就正在利用EN-2完成这件事情。研究作者Richard Morgan

为了验证EN-2究竟在前列腺癌中扮演了怎样的角色，Morgan给EN-2带上了一个绿色荧光的标记蛋白，这样可以清晰地观测到蛋白具体的活跃部位。同时他们还利用缩时摄影技术追踪了前列腺癌细胞中EN-2动态变化，连续24小时，每5分钟就对其进行一次拍摄。最后合成的动态影像清晰地显示了EN-2是怎样完成工作的：前列腺癌细胞内部会释放一小部分EN-2蛋白，之后这些EN-2会被旁边静息的癌细胞吸收。吸收EN-2之后，静息癌细胞似乎是得到了新的命令，重新被激活，开始变得活跃起来。并且整个肿瘤的微环境也受到了影响，之后它们会改变形态或者融合成一堆癌细胞团。

Morgan解释道：“细胞融合这一过程在癌细胞中本身就十分不正常，同时这一过程紊乱会牵涉到许多侵略性疾病的发生”细胞融合会造成许多意想不到的结果，癌细胞融合后的杂合细胞通常在传播速度上会要更快，转移到身体其他部位的能力会要更强。最可怕的后果是，其对化疗与放疗的耐受性会显著提升。EN-2除了会让癌细胞互相影响，周围的正常细胞也不能幸免。研究者同样观测到，位于癌细胞周围的正常前列腺细胞，同样会接收EN-2蛋白。这些进入正常细胞的EN-2会发挥转录因子的活性，影响MX2基因的表达。

由MX2编码的蛋白能够让细胞具备抗病毒的能力，因为其能够阻滞多种病毒的组装，从而影响病毒生命周期。这听起来似乎是一件好事，癌细胞竟然在帮我们身体内的细胞对抗病毒。但如果你仔细想一下，癌细胞怎么会心甘情愿地做好事？要知道我们身体的正常细胞都是有可能遭受病毒攻击的，一旦发生这种情况，身体内的免疫系统会立即启动，输送免疫细胞至感染区。

研究人员推测癌细胞赋予细胞天然抗病毒能力后，免疫系统就会放松对这些细胞的监控，这也会让蛰伏在其周围的肿瘤细胞逃过免疫系统的追捕。Morgan表示，“我们认为肿瘤细胞在尽力避免周围的正常细胞被病毒感染，这样能够防止免疫系统来到自己的地盘进行检查。”目前，在免疫治疗中，会利用改造的病毒来引起肿瘤区的免疫反应，这样能让免疫细胞定位到癌细胞附近进行击杀。但是EN-2蛋白的这种功能或者会让免疫治疗的效率大打折扣。

但是是狐狸总是会露出尾巴，EN-2作为前列腺癌细胞侵袭其他细胞的工具，其也能成为我们全新的抗癌靶点。因为，研究者发现，EN-2不仅仅会被癌细胞分泌出来，其还会镶嵌在细胞膜的表面，并且有一部分可以直接接触到。作者在研究中描述道，由于EN-2只存在于前列腺癌细胞表面，正常的前列腺细胞表面并不存在也不会分泌EN-2，EN-2蛋白将很有可能成为下一代精准治疗的靶目标。萨里大学肿瘤内科教授Hardev Panha认为，之前研究人员能够从尿液中检测出EN-2蛋白，而现在EN-2的作用机制和定位都已经被揭示出来。这足以显示，EN-2是验证和治疗前列腺癌的完美靶点。在将来，随着EN-2的更多秘密被揭开，发生率和致死率都居高不下的前列腺癌症或许能迎来治疗的曙光。

论文：

Membrane insertion andsecretion of the Engrailed-2 (EN2)transcription factor by prostatecancer cells may induce antiviralactivity in the stroma.

https://doi.org/10.1038/s41598-019-41678-0

参考链接：

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/uob-po032219.php

https://www.genengnews.com/news/prostate-cancer-spews-tumor-promoting-protein-on-neighbors/

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1016/j.febslet.2006.04.053

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3022358/

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0065242315000505

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/17/5/1090

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